Нанотехнологии. Наука, инновации и возможности
Шрифт:
Очень интересной особенностью молекулярных систем является их способность к дальнейшей самоорганизации, приводящей к созданию сложных функциональных структур и устройств. Именно такая самоорганизация по заданным «шаблонам» обеспечивает построение сложнейших биологических структур в живых организмах и множество природных явлений, которые биологи объединяют термином саморепликация. Известно, что стоимость технологических линий для производства полупроводниковых устройств непрерывно растет по экспоненте и уже достигает миллиардов долларов (что, кстати, можно считать еще одним проявлением действия закона Мура!). Удорожание производства по принципу «сверху вниз» заставляет многих исследователей все чаще рассматривать методы самосборки «снизу вверх» в качестве возможной альтернативы. Такие методы обычно называют биомиметическими, чтобы подчеркнуть их сходство с биологическими процессами, но, к большому сожалению технологов и инвесторов, в настоящее время ученые не могут пока теоретически описывать и практически воспроизводить процессы самосборки в больших масштабах.
Еще одна очень сложная проблема в понимании и использовании молекулярных электронных устройств состоит в том, что в их поведении необходимо тщательно изучить связь их собственного поведения с состоянием электрических контактов. В традиционных устройствах такая проблема практически не возникает, поскольку контакты считаются почти идеальными, а их роль заключается лишь в соединении устройств с внешним миром, источниками тока и т. п. Работая с молекулярными устройствами, исследователи должны постоянно учитывать зависимость их характеристик от флуктуаций сопротивления и паразитических токов в самих контактах. С точки зрения теории систем, ситуация объясняется очень просто и сводится к тому, что при экспоненциальном росте плотности монтажа число соединений между устройствами возрастает в совершенно немыслимых пропорциях, в результате чего надежность системы в целом начинает определяться не надежностью самих элементов системы, а совокупностью их соединений. В наноустройствах роль соединений становится настолько доминирующей, что мы должны как минимум рассматривать контакты в качестве важной составляющей части всей системы (разумеется, такая точка зрения является совершенно непривычной и чуждой любому радиотехнику и производственнику). Физический смысл проблемы прекрасно иллюстрирует показанная на рис. 15.7 схема молекулярного переключателя, в которой размеры и свойства контакта определяют, собственно говоря, основные параметры устройства в целом, то есть контакт, в некотором смысле, и представляет собой устройство. Для развития молекулярной электроники это обстоятельство может сыграть решающую роль, как в теоретическом, так и в практическом отношении.
15.3. Фотоника
Аксель Черер Профессор Аксель Черер работает в Калифорнийском технологическом институте. Получив диплом в 1985 году, он специализировался на изготовлении микроустройств и проработал 8 лет в отделении фирмы Bellcore, занимавшемся разработкой и производством квантовых устройств и приборов. В дальнейшем он стал известным специалистом по микроскопической полупроводниковой технике, создав крошечные лазеры с вертикальным резонатором (шириной около 400 нм), исключительно малые структуры травления (размером ~6 нм), а также очень узкие решетки (с шагом около 30 нм). Возглавляемая им лаборатория создает наноструктуры,В последние годы фотоника стала все чаще рассматриваться в качестве альтернативы электронике во многих отраслях науки и техники, связанных с коммуникациями или информационными технологиями. Эту тенденцию легко объяснить тем, что использование фотонов вместо электронов в процессах передачи и переработки информации создает существенные преимущества, прежде всего, вследствие быстродействия и помехоустойчивости фотонных каналов связи. Результатом возрастающего интереса исследователей и технологов стала быстрая миниатюризация множества оптических устройств (резонаторов, волноводов, интерферометров и т. д.). На этой основе уже возникла мощная отрасль производства, позволяющая выпускать различные устройства такого типа с размером структур около 100 нм и меньше. Конструкторов и технологов, занятых разработок фотонных устройств, очень часто вдохновляют те же идеи и тенденции, на основе которых происходила и происходит миниатюризация электронной техники.
Фотонные вычислительные устройства не только значительно превосходят полупроводниковые аналоги по быстродействию, но и избавляют пользователей от многих сложностей, связанных с тепловыделением и электропитанием. С другой стороны, слабым местом и источником постоянного беспокойства при использовании любых приборов и устройств на основе фотоники было и остается обеспечение надежности электрооптических переключателей, позволяющих преобразовывать электрические сигналы в оптические и обратно. Решение проблемы быстрого и надежного преобразования таких сигналов имело бы огромное значение для коммерческого приложения и информационных технологий в целом. Кроме того, эта задача представляет особый интерес для применения в военной сфере, где фотоника рассматривается в качестве весьма перспективного направления развития многих отраслей (средства связи, датчиков, радаров и т. д.), в которых требуется быстрая и надежная обработка больших массивов оптической и иной информации.
Для внедрения в практику последних достижений в области кремниевой оптоэлектроники необходимо разработать достаточно дешевые и надежные источники света многочастотного типа. Речь идет не столько о принципиальной возможности повышения эффективности, а о чисто технических задачах создания новых и недорогих материалов и устройств. Уже сейчас применение кремниевых КМОП-структур в аппаратуре ограничивает возможности уплотнения, регулирования и обработки большого числа параллельных потоков оптической информации в едином чипе, а дальнейшее развитие этой области настоятельно требует создания следующего поколения микропроцессоров, снабженных оптоэлектронными переключателями. Некоторого снижения стоимости аппаратуры можно ожидать от внедрения оптических волноводов из материалов типа SOI (silicon on insulator, кремний на изоляторе), способных заменить полупроводниковые материалы типа GaAS, InP и ниобата лития LiNbO5, используемые сейчас в телекоммуникационных и информационных устройствах.
Главными недостатками существующей кремниевой оптоэлектроники остаются низкие значения коэффициентов усиления сигнала и эффективности светового излучения отдельными чипами. Исследователи затратили много времени и средств, пытаясь создать достаточно эффективные лазеры на кремниевых кристаллах, однако, к сожалению, им пока не удалось добиться серьезного успеха, хотя разработки в наиболее перспективных направлениях (усиление в пористом кремнии, создание волноводов из легированного эрбием кремния) продолжаются.
Изделия кремниевой нанофотоники исключительно малы, и поэтому многие из них (например, спектральные мультиплексоры) можно легко «вводить» в обычные электронные чипы, не нарушая плотности монтажа. В настоящее время многие оптические наноустройства можно изготавливать на основе стандартных и дешевых материалов полупроводниковой техники (таких как кремний на изоляторе, арсенид галлия и фосфид индия), поэтому нанофотоника развивается главным образом за счет сочетания фотонных и электронных компонент, позволяющего наиболее эффективным образом использовать их преимущества. Размеры многих оптических устройств могут быть значительно уменьшены за счет замены традиционных материалов (стекло, ниобат лития) на кремний, арсенид галлия, фосфид индия. Такие сверхмалые оптические устройства могут быть в дальнейшем объединены в единую систему, что, возможно, позволит воплотить в жизнь мечту специалистов по информационным технологиям о создании эффективного и многофункционального оптического устройства переработки информации, размещающегося на отдельном чипе. Более того, поскольку такие устройства могут, как упоминалось выше, создаваться на основе обычных полупроводниковых материалов, разработчики вполне могут вводить их в уже существующие приборы, создавая гибридные электронно-фотонные системы с очень сложной структурой.
Возможность использования в нанофотонике кристаллических пластин из кремния на изоляторе имеет огромное значение, если вспомнить о наличии весьма развитой технологии кремниевой электроники. Созданные на основе таких материалов новые оптические наноустройства (резонаторы, фильтры, волноводы, модуляторы, детекторы и т. п.) могут быть легко интегрированы в существующие системы на чипах, не говоря уже о том, что их можно будет легко и быстро внедрить в производство. Кроме того, новые устройства обещают значительно расширить функциональные возможности существующих схем с КМОП-структурами, особенно при создании высокоэффективных транзисторов.
Очень важной технической проблемой является разработка генераторов с синхронизированными модами, позволяющими одновременно подавать выходные сигналы на большом числе частот с высокой надежностью. В оптических чипах с пассивной фильтрацией и обработкой информации входной сигнал обычно сильно искажается из-за разнообразных потерь (так называемые вносимые потери, потери в волноводах, резонаторах и т. д.), вследствие чего необходима также разработка для таких устройств методов усиления входного сигнала перед обработкой. Надежная и качественная синхронизация мод требует использования в схемах резонаторов с высокой добротностью и высококачественных оптических модуляторов, и эти устройства уже сейчас практически могут быть созданы в чипах из кремния на изоляторе. В сущности, сегодня разработаны все основы для создания кремниевых устройств, включающих в себя внутренний генератор света с синхронизацией мод, и главной нерешенной проблемой остается усиление сигналов в оптическом диапазоне. Конечной целью разработок в этом направлении остается создание многочастотного источника оптического излучения, интегрированного с системой обработки информации в рамках единого оптоэлектронного чипа.
В самое последнее время внимание исследователей привлекают разнообразные фильтры, изготовляемые на основе оптической связи дисковых и кольцевых резонаторов. Новые методы оказались эффективными для стеклянных световодов разных видов, включая монолитные и составные (оптические волокна с наполнителем в виде микросфер). Группа, возглавляемая Литтлом, недавно разработала устройство в виде сложной решетки (8 х 8) с планарной геометрией, в которой над световодами размещены диски из стекла с очень высоким показателем преломления. Такая конструкция позволяет обеспечить высокие значения коэффициента Q (добротности), то есть создать оптические фильтры с высоким спектральным разрешением.
Минимальные размеры устройств, обеспечивающих связь между дисками резонаторов и волноводами, составляют 150–500 нм, так что они уже сейчас могут изготавливаться на основе наиболее развитых литографических технологий (например, с использованием ультрафиолетового излучения, электронных пучков и т. п.). Дальнейший прогресс в области практического применения таких устройств зависит от того, удастся ли использовать для их производства более распространенные, дешевые и простые литографические методики, обеспечивающие достаточное разрешение.
Очень важным направлением миниатюризации фотонных устройств и их интеграции в сложные системы является использование так называемых фотонных кристаллов. Они представляют собой искусственно создаваемые периодические наноструктуры, сформированные таким образом, что в них электромагнитные волны некоторых частот (или даже диапазонов частот) не могут распространяться вообще, независимо от направления. Например, на основе планарных фотонных кристаллов можно создать миниатюрный и очень эффективный нанорезонатор, позволяющий локализовать мощные электромагнитные поля в очень малых объемах в течение длительного времени. Более того, на основе фотонных кристаллов могут быть созданы резонаторы, позволяющие «концентрировать» свет в воздухе, что делает такие устройства весьма перспективным инструментом изучения процессов взаимодействия между светом и веществом в нанометровом масштабе. Изготовление и исследование свойств наноразмерных оптических резонаторов сейчас является одним из самых интересных и перспективных направлений развития фотоники, представляющим большую практическую и научную ценность.
Например, очень интересным представляется использование фотонных устройств для создания биодатчиков новых типов. Метод основан на том, что, помещая микродозы органических веществ в описанные выше резонаторы и подвергая эти образцы воздействию очень мощных электрических и оптических воздействий, можно получить для этих веществ так называемые оптические сигнатуры (зависимости параметров выходного сигнала от длины резонатора). Вследствие малых размеров резонаторов такой подход теоретически позволяет создать принципиально новые интегральные спектроскопические системы (например, объединить на одном чипе все возможности рамановской спектроскопии). Кроме того, следует отметить, что высокая добротность нанорезонаторов в фотонных кристаллах (коэффициент Q в них часто имеет значения > 10000), в сочетании с их исключительно малыми размерами (около 5 мкм), делают такие кристаллы самым перспективным материалом для разработок разнообразных мультиплексных устройств в системах уплотнения и переработки оптических сигналов.Общие выводы
В заключение можно констатировать, что в настоящее время микроэлектронная промышленность (составляющая весьма важный сектор экономики США в целом) переживает большие трудности, связанные с тем, что существующие технологии исчерпали физические пределы возможного использования КМОП-структур, лежащих в основе полупроводникового производства. Долгие годы и даже десятилетия своеобразным «метрономом и компасом» развития микроэлектронной промышленности служил знаменитый закон Мура, однако сейчас развитие соответствует плато на S-образной кривой роста, так что ближайшее десятилетие будет характеризоваться лишь незначительными улучшениями качества продукции, а не непрерывным ростом качества и эффективности. Возможно, что впоследствии, после периода некоторого замедления темпов развития, будут разработаны новые методы и технологии (к которым в первую очередь следует отнести фотонику и создание новой, так называемой ошибкоустойчивой архитектуры), позволяющие микроэлектронике по-прежнему развиваться по экспоненте закона Мура.
Глава 16 Адресная доставка лекарств
Джинджун Ченг, Сюзи Хуанг Пун
Джинджун Ченг работает профессором материаловедения в Иллинойском университете. Она получила образование в Китае, но затем продолжила научную деятельность в США, где успешно занимается проблемами биотехнологии и генной инженерии. В качестве постдока она работала в Массачусетском технологическом институте под руководством знаменитого Роберта Лангера. Дж. Ченг имеет много публикаций и патентов, связанных с направленной доставкой препаратов в организме (с использованием магнитных наночастиц) и новейшими методиками диагностики и лечения опасных заболеваний, включая рак простаты.
Сюзи Хуанг Пун работает на факультете биоинженерии Вашингтонского университета. Она занимается проблемами создания синтетических генов и средств направленной доставки лекарственных препаратов внутри организма. В своей дипломной работе она смогла успешно применить для этой цели полимерные носители, что стало впоследствии основным направлением ее исследований. В настоящее время она имеет множество публикаций, патентов и заявок на патенты по указанной тематике. Журнал Массачусетского технологического института MIT Technology Review включил Сюзи Пун в список «100 блестящих инноваторов» 2002 года и наградил ее премией. Кроме этого, она заслужила ряд других премий и наград от ведущих медицинских организаций США.
В классической фармацевтике любые лекарственные препараты назначаются пациенту в форме так называемых разовых доз с указанием числа приемов и методов введения (обычно прием перорально или инъекция заданного типа). Целью и результатом этих методик является создание и поддержание определенной концентрации вводимого препарата в крови пациента. Обычно сразу после введения лекарства его концентрация в крови «подскакивает» и даже несколько превышает требуемый уровень, но затем быстро спадает (вследствие разложения препарата, его вывода из организма и т. д.), после чего происходит прием следующей разовой дозы и т. д. При постоянном вводе разовых доз в крови организма достаточно быстро устанавливается требуемая врачом концентрация лечебного препарата, которая сохраняется в течение всего курса лечения, как показано на рис. 16.1. В 1970-х годах возникла и развилась новая медицинская концепция, основанная на контролируемой «доставке» лекарств с использованием вносимых в организм или даже в отдельные органы носителей, из которых затем необходимый препарат выделяется в заданном режиме и требуемых количествах. В идеальном варианте лекарственные препараты из такого «контейнера» выделяются по программе, поддерживая в течение длительного времени оптимальный уровень содержания препарата в крови или конкретном органе, в результате чего достигается максимальный лечебный эффект. Первым лекарством такого типа, разрешенным к применению в США, стал используемый при лечении рака мозга хемотерапевтический препарат Gliadel на биополимерной основе, которая обеспечивала медленное, постепенное выделение требуемого вещества внутри организма. Покрытые препаратом Gliadel кристаллиты хирургически вводились непосредственно в злокачественную опухоль, а затем «выделяли» требуемое вещество на заданном месте в течение нескольких месяцев.
Перспективы предлагаемого направления можно оценить, если вспомнить, что множество очень ценных медицинских препаратов не применяются (или даже не доходят до клинических испытаний) вследствие присущих им чрезвычайно сильных побочных эффектов. Например, к глубокому сожалению врачей и пациентов, большинство низкомолекулярных хемотерапевтических препаратов представляют собой очень токсичные и плохо растворимые вещества. С другой стороны, многие ценные препараты на основе белков и нуклеиновых кислот очень неустойчивы и часто легко разрушаются внутри организма при обычных физиологических условиях. Создание системы временной «защиты», обеспечивающей сохранность и доставку препаратов в нужные органы пациента, представляет исключительную ценность для фармакологии и медицины вообще. Во многих случаях такие системы могут стать принципиальным фактором лечебной процедуры, например, когда исключительно ценный препарат оказывается малорастворимым, нестабильным в условиях организма и т. п.
Использование различных технологий описываемого типа позволяет решать несколько задач медицины и фармакологии: повысить эффективность используемых препаратов, обеспечить большие удобства пациентам, продлить время хранения и гарантийные сроки применения многих редких лекарств и т. д. Применение этих технологий связано с развитием конкретных методов направленной доставки препаратов, что включает в себя достаточно сложные задачи создания биосовместимых материалов или устройств, необходимых для применения этих методов, а также
Методы применения новых устройств и лекарственных средств мало отличаются от тех, которые уже используются в традиционной медицине, то есть препараты могут вводиться заглатыванием (перорально), ингаляцией, инъекцией, через кожу (трансдермальный ввод) и т. д. Наиболее привычным и распространенным методом остается простое заглатывание лекарств, и в 2003 году к этому классу относились примерно 50 % выпускаемых на рынок препаратов, а доля лекарств, вводимых в организм другими путями (ингаляцией, через кожу, инъекцией или имплантацией, в виде капель) равнялась 19 %, 12 %, 10 % и 7 % соответственно. Стоит отметить, что за последние тридцать лет в методы введения лекарств в организм значительно расширились, что обусловлено как чисто научными успехами, так и использованием новых технологий в фармацевтической промышленности. Прогресс в этой области во многом связан с широким применением биотехнологий. По оценкам специалистов [101] , объем соответствующего рынка фармакологической промышленности США (который в 2003 году составлял 43,7 миллиарда долларов) будет возрастать примерно на 11 % в год в течение ближайших нескольких лет.
16.1. Использование нанотехнологий для направленной доставки препаратов
Нанотехнология удивительно подходит для решения проблем направленной доставки лекарственной препаратов в организме, во-первых, в силу своей междисциплинарной природы, а во-вторых – из-за присущей ей общей тенденции к миниатюризации изделий. Поэтому представляется естественным, что за последнее десятилетие наноматериалы и нанотехнологии неоднократно и очень успешно использовались при решении разнообразных задач фармакологии вообще и доставки лекарственных препаратов в частности. Первые попытки такого рода относятся еще к 1970-м годам, когда (без упоминания новых представлений и технологий) было предложено использовать наноразмерные частицы в качестве носителей для введения противораковых препаратов в больные органы. Эти опыты оказались весьма успешными, и на их основе возникло новое направление исследований, в результате чего для указанных целей сейчас используется множество видов наночастиц, из которых можно выделить, в первую очередь, биополимерные носители.
В качестве конкретных систем, перспективных для практического применения, ниже подробно рассматриваются полимерные конъюгаты, полимерные мицеллы, наносферы, нанокапсулы и так называемые полиплексы. Кроме того, для направленной доставки лекарств часто используются и сложные наночастицы, созданные из неорганических материалов или металлов. В частности, за последние годы в качестве носителей лекарственных препаратов все чаще стали использовать биочипы и микроиглы. Учитывая бурное развитие нанотехнологических материалов и методов, можно не сомневаться, что в ближайшее десятилетие мы станем свидетелями весьма существенного прогресса в области направленной доставки лекарственных препаратов.
16.1.1. Наночастицы и направленная доставка препаратов
Использование наночастиц для направленной доставки лекарственных препаратов преследует обычно одновременно две разные цели: улучшение так называемой фармокинетики (поддержания необходимого уровня содержания препарата в крови и тканях для более эффективного его усвоения) и повышение химической стойкости самих лекарств. Дело в том, что любой живой организм снабжен целым рядом защитных механизмов, нацеленных на выделение или биологическое разрушение всех чужеродных соединений и веществ, поступающих извне. Например, большинство вводимых в организм извне небольших молекул очень быстро удаляется из крови при попадании в почки. Наиболее удобным для медицинского использования оказываются частицы с размерами в диапазоне от 5 до 200 нм, так как частицы крупнее 5 нм не захватываются в почках, а частицы с размерами меньше 200 нм могут достаточно долго оставаться внутри клеток, не подвергаясь воздействию макрофагов (которые реагируют на более крупные посторонние объекты). Наночастицы удобнее всего принимать в виде обычных пероральных лекарственных средств.
Начиная с 2000 года рынок пероральных средств направленной доставки лекарственных препаратов непрерывно расширяется со скоростью около 8,6 % в год (стоит отметить, что рост связан в основном с продажей белковых препаратов). Известно, что большая часть микрочастиц проникает в организм, всасываясь через стенки кишечника. Проникающая способность через стенку при этом обычно обратно пропорциональна размеру частиц, что естественно делает наночастицы чрезвычайно удобными носителями любых веществ и препаратов. Сказанное не означает, что наночастицы не могут вводится в организм другими перечисленными выше методами, вследствие чего продолжаются разработки многих других методик и средств. Ниже последовательно рассматриваются существующие типы наносоединений и наноустройств, используемых для направленной доставки лекарственных препаратов, их достоинства и недостатки, а также некоторые перспективы дальнейшего развития.
16.1.1.1. Полимерные конъюгаты
Полимерные конъюгаты (этим термином объединяют химически связанные с полимерной основой препараты и просто молекулярные соединения на полимерной подложке) имеют размеры от 5 до 20 нм и представляют собой наиболее простой тип наночастиц, используемых в фармакологии. С учетом медицинского назначения таких частиц для их создания обычно используются легкорастворимые в воде полимеры. В качестве основы применяются как синтетические (например, известный полиэтилен-гликоль), так и естественные полимеры (например, декстрин), способные присоединять к себе небольшие гидрофобные молекулы и тем самым при необходимости придавать последним недостающую им способность растворяться в воде, что препятствует их применению в медицине. Преимущества использования полимерной подложки в качестве носителя можно наглядно показать на примере истории применения известного хемотерапевтического препарата под названием камптохецин. Несмотря на лечебную ценность, его использование раньше сильно ограничивалось тем обстоятельством, что он практически не растворяется в воде и других удобных для применения средах. Ситуация полностью изменилась при использовании подложки, так как присоединение молекулы камптохецина к полимерному носителю (на основе циклодекстрина) позволяет повысить растворимость этого препарата на три порядка!
Небольшие молекулы или белки обычно связываются с полимерной основой при помощи механизма так называемой конъюгации (сопряжения связей в молекуле). Такие соединения слабо «захватываются» очистительными механизмами почек человека, что и позволяет им длительное время циркулировать с кровью внутри организма. Например, весьма эффективным средством при остром лимфобластном лейкозе является L-аспарагиназа, которую раньше больным приходилось принимать 2–3 раза в неделю, поскольку эта молекула легко удалялась из крови почками (врачи называют этот процесс клиренсом, или почечной фильтрацией). В настоящее время федеральные власти США дали разрешение на применение препарата с коммерческим названием ONCASPAR, производимого фирмой Enzon и представляющего собой конъюгат PEG-L-аспарагиназу (то есть L-аспарагиназу на носителе из полиэтиленгликоля, PEG), безусловным и важным преимуществом которого является то, что его можно принимать один раз в две недели. Полиэтиленгликоль вообще оказался очень удобным носителем для лекарственных препаратов. В продаже уже появились и другие лекарства описанного выше типа, например, применяемый при лечении острых форм СПИДа препарат ADAGEN фирмы Enzon (PEG-аденозин-деаминаза) и PEG-интерферон, используемый при лечении гепатита С (выпускается фирмами Roche and PEG – INTRON и Schering– Plough под коммерческим названием PEGASIL) [102] . В настоящее время целый ряд аналогичных лечебных препаратов (конъюгаты молекулярных и белковых веществ на полимерной основе) проходит клинические испытания. Особо следует отметить препарат Paclitaxel (разработанный и запатентованный совместно фирмами American Pharmaceutical Partners и American BioScience), который проходит завершающую фазу клинических испытаний и обещает стать весьма эффективным средством в лечении метастаз при раке молочной железы.
В последнее время внимание специалистов привлекают так называемые дендримеры, представляющие собой симметричные и монодисперсные макромолекулярные соединения в виде сложных глобул, типа показанной на рис. 16.2. Иногда их называют древовидными полимерами, поскольку структура напоминает «ветви», послойно растущие вокруг центрального ядра. Размеры таких систем достаточно легко контролируются (например, подавлением роста молекулярных цепей на очередном этапе ветвления структуры), что позволяет использовать их в качестве носителей лекарственных препаратов.
Рис. 16.2. Схематическое представление дендримера, используемого в качестве носителя для направленной доставки лекарственного препарата в организме. Воспроизводится с разрешения авторов (Thiagarajian Sakchivel, Ph.D. and Alexander T.Florence, Ph.D, D.Sc.) по данным источника «Dendrimers & Dendrons: Facets of Pharmaceutical Nanotechnology» (см. сайт
16.1.1.2. Полимерные мицеллы (самоорганизация структур из полимеров и препарата)
Известно, что амфифильные блок-сополимеры (то есть полимеры, содержащие одновременно и гидрофильные, и гидрофобные участки) в водных растворах могут самопроизвольно образовывать сложные сферические структуры, называемые мицеллами. Обычно такие полимерные мицеллы обладают гидрофобным ядром, окруженным гидрофильной оболочкой, поэтому основным направлением в использовании таких веществ для направленной доставки лекарств стало образование ядра из гидрофобных препаратов (например, доксорубицина, цисплатина, амфотерицина В), окруженного гидрофильным слоем, в результате чего в водной среде образуется достаточно устойчивая дисперсия.
Стабильность структуры полимерных мицелл предотвращает быстрое разложение вводимых веществ in vivo (в живом организме) и их выведение, то есть обеспечивает длительность воздействия препаратов. Очень удобно, что полимерные мицеллы имеют обычно размеры около 60 нм и отличаются узким распределением по величине, не говоря уже о том, что оболочка мицелла может быть химически модифицирована группами и веществами заданного типа (например, определенными антителами). Сочетание таких методик позволяет настолько точно вводить препараты в намеченные органы или ткани, что такой механизм иногда называют «адресной» доставкой. Исследование возможностей полимерных мицелл в указанных целях еще не достигло стадии практического использования, и многие разработки только готовая к клиническим испытаниям [103] .
16.1.1.3. Полимерные наночастицы (дисперсия или инкапсуляция лекарственных препаратов в полимерных структурах)
Этот класс фармакологических объектов основан на использовании коллоидных частиц из твердых полимеров, имеющих размеры от 50 до нескольких сотен нанометров. В зависимости от методов изготовления такие частицы могут быть разделены на два основных типа, получивших названия наносфер и нанокапсул соответственно. К первому типу относятся так называемые наносферы (матричные системы, в которых препарат распределяется достаточно однородно), ко второму – нанокапсулы, или «резурвуары», в которых препарат содержится в ядре частицы и окружен полимерными мембранами. Деление является достаточно простым и понятным, а выбор типа носителя определяется свойствами самого препарата. В качестве материала таких частиц обычно выбирается какой-либо из так называемых биоразрушаемых (биодеструктируемых) полимеров. На рис. 16.3 приведен типичный образец наносфер, изготовленных из сложного поли(орто) эфира, что позволяет даже регулировать «выделение» содержащихся в них препаратов изменением показателя pH среды. Полимерные наночастицы второго типа (нанокапсулы) применяются в тех случаях, когда требуется предотвратить разрушение переносимого частицей препарата ферментами или химическим воздействием организма. Естественно, этот тип частиц создает большие преимущества при доставке химически неустойчивых веществ и лекарственных препаратов (например, белков или нуклеиновых кислот) [104] .
Наночастицы описываемого типа давно испытывались для доставки препаратов самого разного типа (небольшие молекулы, белки, нуклеиновые кислоты) и при разных способах введения в организм (ингаляция, глотание, инъекция) и во многих случаях наглядно продемонстрировали свою эффективность. Например, в экспериментах доктора Эдит Матиович (университет Брауна) было показано, что с помощью полимерных наночастиц из смеси ангидридов (фумаровой и себациновой кислот) можно перорально вводить в организм инсулин, что представляет большой практический и теоретический интерес [105] .
16.1.1.4. Полиплексы (комплексы полимеров и нуклеиновых кислот, образуемые при взаимодействии с обменом зарядов)
Методы генотерапии принято делить на два класса. В первом из них используется плазмида ДНК, вводимой в клетки для экспрессии лечебных белков, а во втором (олигонуклеотидном) – небольшие интерферирующие РНК (siRNA) используются для подавления экспрессии генов, связанных с заболеванием. Во всех этих случаях существенным препятствием к применению генетических препаратов выступают клеточные мембраны тканей организма, естественной функцией которых является защита клеток от ввода любого постороннего генного материала. В настоящее время одним из наиболее перспективных методов «внедрения» в клетку лекарственных препаратов, содержащих нуклеиновые кислоты, стало создание химических комплексов этих кислот с другими веществами, способными «обманывать» защитные механизмы клетки.
В частности, такими комплексами являются комплексы (образуемые положительно заряженными полимерами и отрицательно заряженными нуклеиновыми кислотами при сложных взаимодействиях, обусловленных обменом зарядов), получивших название полиплексов (polyplexes). Размеры таких наночастиц (один из типов которых представлен на рис. 16.4) составляют обычно от 40 до 200 нм. Одним из важнейших направлений олигонуклеотидной терапии сейчас является использование интерференции РНК (RNAi), вследствие чего в настоящее время многие исследователи занимаются активной разработкой материалов для направленной доставки интерферирующих РНК (siRNA) внутри организма.
16.1.1.5. Липосомы
Липосомы представляют собой наноразмерные частицы (от 25 до нескольких сот нанометров) из фосфолипидов и холестеролов, вследствие чего их иногда называют «жировыми пузырьками». Обычно они содержат двухслойные липидные структуры, в которых легко могут быть инкапсулированы лекарственные препараты, что делает липосомы очень удобным материалом для создания объектов, обеспечивающих направленную доставку лекарств в организме. В зависимости от состава, размеров и способов получения липосомы могут принимать очень разные формы, что также представляет ценность для описываемых нами методик. Например, насыщенные фосфолипиды с длинными гиброфобными молекулярными цепочками обычно образуют жесткие и плотные двухслойные структуры, в то время как слоистые структуры из ненасыщенных фосфатидил-холиновых липидов являются рыхлыми и неустойчивыми. Такие различия, естественно, могут и должны учитываться при создании разных форм лекарственных препаратов.
Возможности липосом в качестве носителей при направленной доставке активно и очень успешно изучались в последние годы, в результате чего некоторые препараты на их основе уже выпускаются коммерчески, а другие – проходят клинические испытания. В качестве показательного примера стоит упомянуть препарат AmBisome, представляющий собой амфотерицин В на липидном носителе, что обеспечивает необходимый механизм его доставки и распределения в организме. Препарат производится фирмами Fujisawa Healthcare Inc. и Gilead Science и является эффективным средством лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, страдающих тяжелыми формами менингита. В 2003 году объем продаж AmBisome составил около 200 миллионов долларов (рост объема на 7 % по сравнению с предыдущим годом). Другим известным лекарством этого типа является препарат Doxil, разрешение на выпуск которого фирма Alza получила еще в 1999 году. Он применяется при лечении рака яичника и пока остается единственным липосомным цитотоксическим веществом, разрешенным к применению при лечении некоторых форм рака. В 2000 году объем продаж препарата Doxil составил 80 миллионов долларов.