Нарушения обмена глюкозы у новорожденных детей

Иванов Дмитрий Олегович

Как правило, лабораторно диагноз может быть подтвержден при изменении концентрации карнитина или ацилкарнитина плазмы крови, а также анализом на содержание в моче органических кислот [125, 179].

Мутации в генах, кодирующих рецептор инсулина. О мутации в гене, кодирующем рецептор инсулина, ассоциированной с глубокой реактивной гипогликемией сообщили Hojlund К. et al. в 2004 году [107]. Ген картирован на 19р13.3-р13.2. Мутация приводит к увеличению клиренса инсулина и увеличению соотношения инсулпн/С-пептид. Исследований, описывающих клиническую манифестацию в периоде новорожденности, мы не встретили. Как правило, клинически данное заболевание проявляется у детей при введении прикормов.

Рис. 10. Процесс

р-окисления жирных кислот в митохондриях Первая стадия р-окисления — дегидрирование активированной жирной кислоты (ацил-КоА) с образованием (3-ненасыщенной жирной кислоты с двойной связью в транс-конфигурации (реакция [1]: дегидрирование). При этом оба атома водорода с электронами переносятся от фермента [1] на электронпереносящий флавопротеин (ETF). ETF-дегидрогеназа [5] переносит восстановительные эквиваленты на убихинон (кофермент Q), который является составной частью дыхательной цепи. Вторая стадия деградации жирной кислоты состоит в присоединении молекулы воды к двойной связи ненасыщенной жирной кислоты (реакция [2]: гидратирование). На третьей стадии происходит окисление гидроксильной группы С-3 в карбонильную группу (реакция [3]: дегидрирование). Акцептором для восстановительных эквивалентов является НАД+ который передает их в дыхательную цепь. На четвертой стадии активированная -кетокислота расщепляется ацилтрансферазой (р-кетотиолазой) в присутствии кофермента А (реакция [4]: тиолитическое расщепление). Продуктами реакции являются ацетил-КоА и активированная жирная кислота, углеродная цепь которой короче на два углеродных атома по сравнению с длиной цепи исходной жирной кислоты. Для полной деградации длинноцепочечной жирной кислоты цикл должен многократно повторяться; например, для стеарил-КоА необходимы восемь циклов. Образующийся ацетил-КоА может переноситься на оксалоацетат с образованием цитрата, промежуточного метаболита цитратного цикла. При избытке ацетил-КоА в печени образуются кетоновые тела

Имеются и более редкие мутации (например, мутации в гене, кодирующем транспортный белок 1 монокарбоксилазы и т. д.), приводящие к гиперинсулинизму и гипогликемии. Большинство из этих мутаций в настоящее время картированы, занесены в международные базы данных, представленные в сети Интернет. Соответственно, возможна, как пренатальная, так и постнатальная диагностика с достаточно четким выявлением прогноза, как для здоровья, так и для жизни ребенка. К сожалению, в нашей стране на сегодняшний день иногда затруднительно произвести необходимые генетические исследования, даже при подозрении на конкретное заболевание. Но, наш опыт показывает, что обращение к зарубежным коллегам, как правило, в конкретном случае помогает решить проблему. Конечно, необходимо развивать и совершенствовать диагностику генетических нарушений в нашей стране, но при этом необходимо помнить, что существуют заболевания, встречающиеся достаточно редко, и которыми занимаются не все центры даже в богатых западных странах. Экономически не выгодно. Поэтому, на наш взгляд, если мы можем (пусть теоретически) оказать помощь конкретной семье, конкретному ребенку в постановке диагноза, то необходимо обращение в эти центры.

В приложении 2, как клинический пример, мы приводим выписку из истории болезни новорожденного ребенка с гиперинсулинизмом, находившемся на лечении в нашем Центре в 2011 году.

В заключение заметим, что если у ребенка имелся длительный эпизод гипогликемии, то он не может быть выписан домой без обследования и постановки диагноза, а также без достижения нормогликемических показателей, сохраняющихся, по крайней мере, в течение 72 часов [180].

В приложении 1 приведены данные, опубликованные экспертами ВОЗ, касающиеся лечения и профилактики неонатальных гипогликемий.

Влияние гипогликемии на нервнопсихическое развитие

В настоящее время существуют определенные противоречия, касающиеся влияния гипогликемии, возникшей в неонатальный период, на возникновение отдаленных психоневрологических расстройств, особенно это касается «бессимптомной гипогликемии», то есть не имеющей выраженных клинических проявлений.

Уже в ранних работах [95] указывалось, что неврологические проблемы возникают у 35 % детей, имеющих клинические признаки, и у 20 % новорожденных с бессимптомной гипогликемией. Хотя другие исследователи как в 1960-1970-е гг. [88], так и позже не обнаружили таких закономерностей.

Koivisto М. с соавторами [124] ретроспективно обследовали 151 ребенка в возрасте 4 лет, перенесших неонатальную гипогликемию (которую определяли как снижение уровня глюкозы менее 1,67 ммоль/л). Группу контроля составили 56 детей, не имевших лабораторных или клинических признаков неонатальной гипогликемии. Оказалось, что 94 % из 66 детей, имевших бессимптомную гипогликемию, и 95 % из группы контроля к 4 годам имели нормальное неврологическое

развитие. Среди 85 детей, имевших клинические признаки гипогликемии, ситуация была иной. У 50 % детей, развивших судорожный синдром, отмечены отдаленные неврологические расстройства. Если же судорог при гликемии не было, то нормальное развитие к 4 годам отмечено у 88 % пациентов. В заключение работы авторы отметили несущественное влияние бессимптомной гипогликемии на возникновении неврологических нарушений. Подобные выводы были сделаны также Singh М. с соавторами [45] после исследования, охватившего 107 детей, перенесших неонатальную гипогликемию.

Все эти наблюдения привели к тому, что в литературном обзоре, посвященном неонатальным гипогликемиям, Cornblath М. с соавторами [57] пришли к убеждению, что в настоящее время нет исследований, демонстрирующих «категорическую» связь между наличием гипогликемии и последующим нервно-психическим развитием. Авторы отмечают, что необходимы дальнейшие рандомизированные исследования на этот счет, и подчеркивают, что создание единой строгой классификации неонатальных гипогликемий, включающей бессимптомные и клинически значимые формы, крайне затруднительно.

В июне 2006 года в журнале «Pediatrics» Boluyt N. с соавторами [43] из Нидерландов опубликовали обзорную работу, посвященную нервно-психическому развитию детей, перенесших неонатальную гипогликемию. Они проанализировали все опубликованные работы, посвященные данной проблеме с 1966 по 2006 гг. Из 5200 публикаций независимые эксперты согласно общепринятым критериям достоверности (наличию группы сравнения, долговременного катамнеза и т. д.) отобрали всего 18 работ, охвативших 1583 детей, перенесших гипогликемию в неонатальный период. Анализируя данные работы, авторы приходят к заключению, что некоторые исследователи не обнаружили никаких различий между детьми, перенесшими неонатальную гипогликемию и не перенесшими, некоторые обнаружили эти различия (табл. 10). Более того, неизвестна продолжительность гипогликемии, влияющей на нервнопсихическое развитие, а также ее глубина. В заключение авторы указывают, что анализ данных работ не позволяет сделать каких-либо определенных клинических рекомендаций и необходимы дальнейшие масштабные исследования на эту тему. Опять, казалось бы, такой простой вопрос, но как непросто он решается.

В 2008 году на страницах американского журнала «Pediatrics» разгорелась дискуссия, связанная с обсуждаемой нами проблемой. Она началась с публикации Burns С. М. с соавторами [48], обследовавших 35 доношенных новорожденных детей, перенесших гипогликемию (средняя концентрация глюкозы менее 1 ммоль/л) в неонатальный период. Ни один из детей не перенес гипоксии. Всем проводилось МРТ. Группа контроля составила 229 детей. Срок «катамнеза» составил 18 месяцев. У 94 % детей, перенесших гипогликемию, имелись признаки поражения головного мозга по данным МРТ, при этом у 43 % — значительные. Кортикальные поражения отмечены у 51 % новорожденных, 30 % детей имели кровоизлияние в белое вещество, у 40 % — поражены базальные ганглии и/или таламус. У троих детей обнаружен инфаркт в бассейне средней мозговой артерии.

Таблица 10 Влияние неонатальной гипогликемии на нервно-психическое развитие (суммарные литературные данные) (Boluyt N. et al., 2006, с изменениями)

У 65 % детей сохранялись выраженные нарушения в возрасте 18 месяцев. Авторы приходят к выводу, что полное обследование, в том числе МРТ должно быть проведено у всех детей, перенесших неонатальную гипогликемию, в том числе и бессимптомную. В последующем были опубликованы комментарии [114] к данному исследованию в целом поддержавшие позиции Burns С. М. Более того, даже заключившие «…экспериментальные и клинические данные подтверждают, что гипогликемия (уровень глюкозы крови менее 45 мг%) изолированная или в сочетании со средней тяжести гипоксией, вредна для мозга новорожденного…». Но в одном из комментариев Hey W. W. et al. [106] подчеркивают, что, с одной стороны, данное утверждение не подтверждено ни клиническими, ни экспериментальными данными, а с другой стороны, научная литература и клинический опыт подтверждают, что подавляющее большинство здоровых детей не имеют каких-либо неврологических нарушений, несмотря на часто встречающиеся низкие концентрации глюкозы крови. Они предупреждают, что такие необоснованные заявления могут привести к не нужным инвазивным вмешательствам, включая забор крови, отделение ребенка от матери, внутривенное вливание декстрозы, отлучение ребенка от груди, беспокойство родителей и другие осложнения гипердиагностики и избыточного лечения. Кроме того, это может приводить к необоснованным судебным искам.