Нарушения обмена глюкозы у новорожденных детей
Шрифт:
Гомозиготные аномалии в гене, кодирующем глюкокиназу. Мутации в указанном гене обычно приводят к умерено выраженной гипергликемии (Velho G., Froguel P., 1998) [204]. Глюкокиназа является регулятором метаболизма в -клетках поджелудочной железы, контролирует уровень секреции инсулина. Njolstad P. R. et al. [161] в 2001 году описали две семьи (норвежскую и итальянскую), имевших больных различными типами диабета. В этих семьях родились дети, у которых в первый день жизни манифестировал классический перманентный сахарный диабет. При анализе оказалось, что они являются гомозиготами по мутации в гене, кодирующем глюкокиназу. Их родители были гетерозиготами по той же мутации и обладали пониженной толерантностью к глюкозе. Polak М., Cave Н. (2007) [175] считают, что если оба родителя имеют пониженную толерантность к глюкозе, то они должны быть обследованы на наличие мутаций в указанном гене.
Иммунная
Синдром Wolcott-Rallison. Синдром назван в честь врачей Wolcott С. D., Rallison М. V. впервые в 1972 году, описавших трех больных в одной семье, имевших сочетание неонатального диабета и спондилоэпифизарных нарушений скелета [207]. Это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся ранним началом сахарного диабета, обычно в неонатальный период, и спондилоэпифизарными нарушениями роста. У больных часто отмечается гепатомегалия, задержка умственного развития, почечная недостаточность, ранняя смерть. В 2000 году Delepine М. et al. [66] описали двух подобных детей в разных семьях, имеющих мутацию 2р12. В данном локусе находится ген, являющийся регулятором синтеза инсулина и белков в -клетках поджелудочной железы. В мире к 2010 году были описаны около 60 пациентов с синдромом Wolcott-Rallison (Julier С., Nicolino М., 2010) [116]. Хотя, конечно, больных небольшое количество, но, тем не менее, некоторые закономерности течения данного синдрома понятны. Сахарный диабет развивается в первые шесть месяцев жизни, спондилоэпифизарные нарушения роста начинают проявляться в первые два года жизни. Они выражены как клинически, так и рентгенологически (рис. 15–16).
Другие проявления более вариабельны, но среди них можно выделить: острую печеночную недостаточность, почечные дисфункции, экзокринную недостаточность поджелудочной железы, задержку ПМР, гипотиреоз, нейтропению, рецидивирующие инфекции. Достаточно часто отмечаются переломы костей.
Рис. 15. Рентгенограммы пациента с синдромом Wolcott-Rallison (возраст 13 лет)
(Julier С., Nicolino М., 2010) [116].
А — руки: кости запястья небольшие с дисплазией дистального отдела лучевого и локтевого эпифизов; несколько фаланг являются диспластическими с аномальными укорочениями метафизов в проксимальном отделе. Б — позвоночник: в грудном отделе позвоночника имеются уплощения тел позвонков с дефектами переднего края. В — таз: гипоплазия вертлужной впадины с дисплазией эпифизов бедренных костей
Рис. 16. Слева скелетные дисплазии и спондилоэпифизарные нарушения роста у пациента с синдромом Wolcott-Rallison (возраст 13 лет). Справа — диаграмма, демонстрирующая нарушения роста (Julier С., Nicolino М., 2010) [116]
Большая часть больных, рожденных от близкородственных
Yorifuji Т. et al. [209] в 1994 году опубликовали клиническое описание новорожденных детей в японской семье с перманентным сахарным диабетом ассоциированным с выраженной гипоплазией поджелудочной железы (головки и хвоста), врожденным «синим» пороком сердца. Не все дети в описанной семье имели манифестирование сахарного диабета в неонатальном периоде. Клинические проявления и манифест диабета зависели от степени гипоплазии поджелудочной железы. Авторы считают, что ими был описан новый наследственный синдром. Больше описаний подобных случаев мы в литературе не нашли.
Рис. 17. Фотография и данные ЯМР ребенка с перманентным сахарным диабетом новорожденных и гипоплазией мозжечка (Hoveyda N. et al., 1999) [109]
В 1999 году была описана семья, имевшая 3 детей с перманентным сахарным диабетом новорожденных и гипоплазией мозжечка (Hoveyda N. et al., 1999) [109] (рис. 17). Установлен аутосомно-рецессивный тип наследования. Все дети не дожили до 1 года и погибли от метаболических расстройств, дыхательной недостаточности, сепсиса. Позже Sellick G. S. et al. (2004) [183] было установлено, что есть много специфических активаторов транскрипции, регулирующих экспрессию генов в -клетках поджелудочной железы и нейронов.
Рис. 18. Схема гена человека, кодирующего инсулин (Garin I. et al., 2010) [81]. Схема человеческого гена, кодирующего инсулин с указанием расположения мутаций при гомозиготном или гетерозиготном наследовании у пробандов с сахарным диабетом. Мутации с участием кодирующих областей приведены выше гена, с участием некодирующих областей ниже гена. Белки в кодирующих областях гена, обозначены серым цветом, а регионы кодирования 5\'— и З\'-нетранслируемой области мРНК инсулина — желтым цветом. Красным и черным цветом обозначены мутации, обнаруженные у пробандов с транзиторным и перманентным сахарным диабетом новорожденных, соответственно. Экзон 2 кодирует 1-62 аминокислоты, а 3 экзон — 63-110 аминокислоты в молекуле препроинсулина
Данный синдром связан с мутацией PTF1A фактора транскрипции, регулирующего развитие поджелудочной железы, а также экспрессирующегося в мозжечке. Недавно, в 2006 году, мутации, описанные Senee V. et al. [184], в другом гене транскрипции (Glis3 ) объяснили синдром, имеющий комплекс признаков: сахарный диабет новорожденных, гипотиреоз, врожденную глаукому, кисты в почках, фиброз печени.
Garin I. et al. [81] в 2010 году сообщили о рецессивных мутациях в гене, кодирующем инсулин, что приводило к развитию неонатального сахарного диабета. Эти мутации влияют на биосинтез проинсулина и функционируют как нулевые мутации. Одна мутация приводит к удалению из гена инсулина экзонов 1 и 2. Есть несколько мутаций, расположенных в промоторной области гена, которые приводят к снижению транскрипции. Мутации в области кодирования З’-нетранслируемой области мРНК влияют на стабильность мРНК. Другие мутации затрагивают инициацию трансляции мРНК инсулина или приводят к синтезу усеченной молекулы проинсулина (рис. 18).