Нарушения обмена глюкозы у новорожденных детей

Иванов Дмитрий Олегович

Глава 4

Неонатальный сахарный диабет

Неонатальный диабет — редкое (частота 1:300 ООО — 1:400 ООО новорожденных) заболевание, характеризующееся гипергликемией и низкими концентрациями инсулина. За последнее десятилетие в понимании этиологии и патогенеза этого заболевания произошли значительные изменения. Неонатальный диабет когда-то считался вариантом диабета 1-го типа, манифестирующим в раннем возрасте. Научными исследованиями, проведенными в последние 10–15 лет, было установлено, что неонатальный диабет является не аутоиммунным заболеванием, а скорее результатом многочисленных мутаций в различных генах, кодирующих разные белки, играющие ключевую роль в нормальной функции -клеток поджелудочной железы. В настоящее время установлено, что генетическая диагностика форм неонатального диабета может влиять на лечение и определять прогноз.

Это особенно актуально для больных, имеющих мутации в генах KCNJ11 или АВСС8 , кодирующих две белковые субъединицы (Kir6.2 и SUR1 соответственно) АТФ-чувствительных калиевых каналов. Предполагают, что этих больных можно лечить с помощью пероральных препаратов сульфонилмочевины. В последнее время мутации гена инсулина (INS) были определены в качестве еще одной причины неонатального сахарного диабета [194]. Интересно, что большинство выявленных мутаций не наследуются, а являются спорадическими [54].

По клиническим признакам, а в настоящее время и по этиологии (табл. 18) выделяют два типа (формы) неонатального диабета: транзиторный и перманентный. Транзиторный неонатальный сахарный диабет — заболевание, связанное с нарушением активности -клеток поджелудочной железы. Он составляет 50–60 % случаев от общего количества больных с неонатальным сахарным диабетом. Нет клинических признаков, позволяющих предсказать, будет ли неонатальный диабет транзиторным или перманентным, хотя имеются попытки выделить и клинические особенности при различных формах. В последние десятилетия были сделаны исследования, позволяющие понять молекулярные механизмы развития поджелудочной железы и дифференцировать два типа неонатального диабета. Polak М., Cave Н. (2007) [175] считают, что расшифровка этиологии и патогенеза этого заболевания приведет к разработке дифференцированной терапии — инъекции инсулина или пероральных гипогликемизирующих препаратов (даже у новорожденных детей).

Таблица 18 Этиология двух форм неонатального диабета (Polak М., Cave Н., 2007) [175]

Клиническая картина

Для неонатального диабета характерна стойкая гипергликемия, отсутствие или плохие прибавки массы тела, у некоторых детей отмечается выраженное обезвоживание, кетоацидоз с выраженностью до комы. Характерны низкие концентрации инсулина в крови. При транзиторном сахарном диабете, в отличие от перманентного, дети чаще рождаются с задержкой физического развития (табл. 19). Задержка физического развития у плодов особенно выражена в последний триместр беременности. Интересно, что у мальчиков ЗВУР выражена более значительно, чем у девочек [74].

При дополнительном лабораторном обследовании у детей с транзиторным диабетом не обнаруживают антител к -клеткам поджелудочной железы и гаплотипам 2-го класса HLA, ассоциированных с диабетом 1-го типа. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы нарушена не у всех детей. Однако клеточный дефект при ТСДН в настоящее время не установлен. Большинство больных поправляются в течение года, но некоторые имеют персистирующие нарушения толерантности к глюкозе или развивают в более старшем возрасте сахарный диабет. Не совсем ясен у данной категории больных патогенез диабета: дефицит инсулина и/или резистентность к нему. В более старшем возрасте постоянная гипергликемия, требующая терапии инсулином, развивается у большинства больных. Так, Metz С. et al. (2002) [149], показали, что сахарный диабет развился у 5 из 7 больных, перенесших ТСДН, в возрасте старше 8 лет. В 2000 году Temple I. К. et al. [196] продемонстрировали, что сахарный диабет развился у 11 из 18 больных, имевших транзиторный неонатальный диабет, после 4 лет жизни. Анализируя представленные в указанных работах данные, Polak М., Cave Н. (2007) [175] приходят к заключению, что транзиторный неонатальный диабет является постоянным дефектом клеток поджелудочной железы с переменной экспрессией в течении роста и развития.

Таблица 19 Клинические особенности притранзиторном (ТСДН) и перманентном (ПСДН) сахарном диабете новорожденных (BrunkowM. Е. et al., 2001) [47]

Хотя при обеих формах

неонатального диабета достаточно часто встречаются пороки развития, но фенотипически дети отличаются (табл. 20).

Что касается, перманентного сахарного диабета, то в исследовании, проведенном IafuscoD. et al. (2002) [112] было продемонстрировано, что дети, заболевшие в первое полугодие жизни, в 6 раз чаще имели «защитные» аллели HLA-системы против классического диабета 1-го типа, по сравнению с детьми, заболевшими во втором полугодии. Кроме того, у детей, заболевших рано, в 5 раз реже встречались аутоиммунные маркеры.

Транзиторный сахарный диабет обычно развивается спорадически, хотя треть больных имеют установленную генетическую предрасположенность по линии отца. При этом не все отцы больны диабетом (von Muhlendahl К. Е., Herkenhoff Н., 1995) [155]. Некоторые больные имеют частичное удвоение длинного плеча 6-й отцовской хромосомы (6q24). В этой области находятся два гена (Arima Т. et al., 2001) [29]. Один кодирующий фактор транскрипции ZAC , регулирующий деление клетки и апоптоз, а также гипофизарную аденилатциклазу, активирующую полипептидный рецептор 1 и являющуюся мощным активатором секреции инсулина. Второй ген — HYMAI , функция которого в настоящее время неизвестна. В 2002 году было произведено экспериментальное моделирование ТСДН (Ма D. et al., 2002). В геном мыши был внедрен локус 6q24. У мышат развилось состояние, клинически очень сходное с транзиторным сахарным диабетом новорожденных, хотя и имевшее особенности.

Таблица 20

Фенотипические особенности детей при двух формах неонатального диабета

(Marquis Е. et al., 2002) [141]

Отцовская передача данного локуса приводила к развитию гипергликемии и увеличению риска развития диабета у мышат. Интересно, что данный эксперимент установил уменьшение экспрессии ключевого фактора транскрипции PDX-1 в эмбриональной поджелудочной железе мышей. Однако конкретный клеточный дефект; приводящий к нарушению синтеза инсулина, остается неизвестным.

При перманентном сахарном диабете, по крайней мере, у 50 % больных установлена мутация в гене, кодирующем субъединицу АТФ-чувствительных калиевых каналов, находящихся в -клетках поджелудочной железы. Наличие этой мутации приводит к тому что канал находится постоянно в открытом состоянии, что делает невозможным выделение инсулина (рис. 13–14). В настоящее время описано 9 мутаций в указанном гене. Некоторые из этих мутаций встречаются и при транзиторном сахарном диабете и диабете 2-го типа у более старших детей, что заставляет предполагать их генетическую общность (Gloyn A. L. et al., 2005 [86]; Babenko А. Р et al., 2006 [32]).

В настоящее время выделяют многочисленные наследственные синдромы, ассоциированные с перманентным сахарным диабетом новорожденных.

Агенезия поджелудочной железы и промоутер-фактор 1 инсулина (IPF1). Впервые ребенок с установленным нарушением гена, кодирующего промоутер-фактор 1 инсулина, и агенезией поджелудочной железы был описан Jonsson J. et al. в 1994 году [115]. Ребенок был гомозиготен по делеции единственного нуклеотида в 63 кодоне. Данный фактор регулирует эндокринное и экзокринное развитие поджелудочной железы. В 2000 году Vaulont S. et al. [203] показали, что он является регулятором инсулина и экспрессии гена соматостатина.

Рис. 13. Механизм секреции инсулина у здоровых людей (Polak М., Cave Н., 2007)

Рис. 14. Изменение секреции инсулина при генетически измененном калиевом канале (Polak М., Cave Н., 2007) [175]

Ранее Stoffers D. A. et al. (1998) [192] была описана семья, имевшая в 6 поколениях 8 больных с ранним началом диабета 2-го типа. Они были идентифицированы как гетерозиготы по той же мутации. Исследования, проведенные в последнее десятилетие во Франции, показали, что 6 % больных диабетом 2-го типа имеют мутации в гене, кодирующем промоутер-фактор 1 инсулина.