Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)

Чучалин А. Г.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Циклический АМФ активирует ряд ферментов, обозначаемых как цАМФзависимые протеинкиназы. Каскад передачи сигнала в конечном счете приводит к фосфорилированию факторов транскрипции и изменению экспрессии генов. Кроме того, одна из цАМФзависимых протеинкиназ - киназа легких цепей миозина обеспечивает снижение активности комплекса актин - миозин, что в конечном счете и приводит к расслаблению бронхиальной мускулатуры [4].

Активация бета₂адренорецепторов [5]:

– --вызывает расслабление мышц бронхов;

– --блокирует синтез лейкотриенов, интерлейкинов и фактора некроза опухоли альфа (ФНОальфа) тучными клетками и эозинофилами;

– --препятствует дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, прекращая выделение

гистамина;

– --снижает проницаемость кровеносных сосудов;

– --тормозит секрецию слизи и улучшает мукоцилиарный клиренс;

– --подавляет кашлевой рефлекс.

Таким образом, бета₂адреностимуляторы обладают определенной противовоспалительной активностью. Значительно уступая в этом плане ингаляционным ГКС и антилейкотриеновым препаратам, агонисты бета₂адренорецепторов, тем не менее, дополняют и усиливают противовоспалительное действие иГКС при их совместном назначении.

РЕГУЛЯЦИЯ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА В СИСТЕМЕ ?АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Интенсивная стимуляция бетаадренорецепторов приводит к торможению передачи сигнала (десенситизация рецептора), интернированию рецепторов (уменьшение числа рецепторов на поверхности клеточной мембраны), а в дальнейшем и к прекращению синтеза новых рецепторов («down»регуляция). В основе десенситизации рецепторов лежит фосфорилирование цитоплазматических участков рецептора цАМФзависимыми протеинкиназами [6]. Десенситизация вызывает снижение ответа на применение бета₂адреностимуляторов (на 38 - 40% после 2 нед приема формотерола и на 54% - после аналогичного курса салметерола) [7]. Однако вскоре после прекращения стимуляции бетаадренорецепторов происходит сравнительно быстрое (несколько часов) восстановление их активности. Но в случае «down»регуляции восстановление нормальной плотности рецепторов на поверхности клеток может потребовать нескольких суток. Назначение ГКС позволяет быстрее (в течение часа) восстановить активность бетаадренорецепторов [8].

ФАРМАКОДИНАМИКА ?2АДРЕНОСТИМУЛЯТОРОВ

Общая характеристика основных бета₂адреностимуляторов приведена в табл. 3-1. Формотерол является полным агонистом бета₂адренорецепторов: после его назначения концентрация цАМФ в клетках увеличивается более чем в четыре раза. Частичные агонисты (сальбутамол, салметерол) увеличивают концентрацию цАМФ только в 2 - 2,5 раза [9, 10] и уступают полным агонистам по выраженности бронхолитического эффекта [11]. Последнее обстоятельство, впрочем, не имеет существенного клинического значения, однако в ходе клинических исследований было показано, что полный агонист бета₂адренорецепторов (формотерол) может быть эффективен у больных, не отвечающих на лечение сальбутамолом [12].

Таблица 3-1. Сравнительная характеристика основных бета-адреностимуляторов [13]

Свойства препаратов

₂ – Адреностимуляторы

сальбутамол

формотерол

салметерол

Липофильность

(Kp0, моль ¹)

11±5

420±40

12 450±200

Свойства агониста

Частичный

Полный

Частичный

Внутренняя активность, % (активность адреналина принята за 100%)

4,9

20

<2

Интервал между назначением и началом бронхорасширяющего действия, мин

1–3

1–3

30

Продолжительность

бронхорасширяющего действия, ч

3–5

12

12

бета₂Адреностимуляторы с быстрым началом действия (сальбутамол, фенотерол) обладают сравнительно небольшой липофильностью, благодаря чему активно распределяются в интерстициальной жидкости и очень быстро стимулируют рецепторы. Формотерол - препарат с промежуточной липофильностью, также хорошо распределяется в интерстициальной жидкости, но при этом значительная доля препарата накапливается между слоями клеточных мембран, образуя депо, которое расходуется по мере уменьшение концентрации внеклеточного формотерола. Это обеспечивает более длительное (12 ч) действие препарата, в отличие от сальбутамола и фенотерола, эффект которых сохраняется на протяжении 3 - 5 ч.

Наиболее липофильный бета₂адреностимулятор - салметерол практически отсутствует в интерстициальной жидкости. Поступая в клеточные мембраны и распределяясь вдоль них, салметерол активирует бета₂адренорецепторы, не выходя за пределы клеток [14], при этом начало действия препарата замедляется примерно на 30 мин.

Салметерол связывается с бета₂адренорецептором примерно на 12 ч. Объясняется это тем, что довольно протяженная молекула препарата прикрепляется к неактивной области рецептора. Будучи плотно связанной с рецептором, молекула салметерола подвижна, благодаря чему она многократно активирует рецептор в те моменты, когда активная салигениновая часть молекулы салметерола оказывается в активной области рецептора [15]. In vitro, в опытах на изолированных бронхах, салметерол (в отличие от формотерола) может выступать в качестве антагониста других бета₂адреностимуляторов [16], но до сих пор не ясно, имеет ли этот факт клиническое значение. Применение бетаадреностимуляторов у больных БА и ХОБЛ имеет ряд различий, которые суммированы ниже, в табл. 3-2.

Таблица 3-2. Особенности ответа на действие бета-2адреностимуляторов при БА и ХОБЛ [17]

БА

ХОБЛ

Ответ на применение ₂адреностимулятора больше 15% (по степени прироста ОФВ ₁)

Ответ на применение адреностимулятора меньше 15% (по степени прироста ОФВ ₁)

Прием ₂адреностимулятора снижает уровень неспецифической гиперреактивности дыхательных путей

Неспецифическая гиперреактивность дыхательных путей, как правило, отсутствует

₂Адреностимуляторы эффективно устраняют симптомы БА или уменьшают их выраженность

₂Адреностимуляторы незначительно влияют на симптомы

Препараты с длительным действием используются для постоянной длительной терапии

Не влияют на течение заболевания

ФАРМАКОКИНЕТИКА

При ингаляциях с использованием дозированных аэрозолей непосредственно в легкие поступает около 7% от дозы бета₂адреностимулятора. Еще 3 - 6% оказывается в альвеолах, а 77% дозы - в орофарингеальной области [18]. Таким образом, ввиду высокой биодоступности бета₂адреностимуляторов значительная часть дозы (до 28% при ингаляции сальбутамола) поступает в системный кровоток. Пиковая концентрация сальбутамола в плазме после ингаляции в зависимости от типа ингалятора составляет от 2,5 до 8,5 нг/л [19], что сопоставимо с уровнем концентрации после введения препарата внутривенно [20]. Большинство бета₂адреностимуляторов подвергается метаболизму в печени.