Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)

Чучалин А. Г.

На выбор путей миграции эффекторных лимфоцитов и клеток памяти влияет то место, в котором произошел захват антигена дендритными клетками (феномен «импринтинга») [3, 28]. Так, если активация Тклеток произошла при участии дендритных клеток, захвативших антиген в слизистых оболочках кишечника или кожи, формирующиеся эффекторные Тклетки и Тклетки памяти экспрессируют молекулы адгезии и хемокиновые рецепторы, которые определяют их миграцию соответственно в слизистую оболочку кишечника или в кожу. Импринтинг менее четко проявляется в отношении системы дыхания. Так, поступление антигена через слизистую оболочку бронхов инициирует образование эффекторных лимфоцитов/клеток памяти, мигрирующих в равной степени в респираторный и урогенитальный тракты и существенно слабее - в кишечник и особенно в кожу. Хотя механизмы импринтинга до конца не выяснены, показано, что реализация феномена связана с дендритными клетками, которые индуцируют разный набор молекул хоминга в зависимости от места, из которого они мигрировали

в лимфоузел. Так, при захвате антигена в кишечнике в дендритных клетках образуется ретиноевая кислота, определяющая экспрессию на Тлимфоцитах, которые активируются этими дендритными клетками, альфа4бета7интегрина и хемокинового рецептора CCR9, определяющих их миграцию в кишечник [28]. Для миграции в легкие аналогичный механизм не раскрыт. Таким образом, при наличии некоторой общности путей миграции лимфоцитов в различные слизистые оболочки существует и определенная дифференциация при выборе этих путей, причем эта дифференциация не касается миграции в респираторный и урогенитальный тракты (рис. 4-57).

path: pictures/0457.png

Рис. 4-57. Взаимоотношение путей рециркуляции лимфоцитов.

Лимфоцитам слизистой оболочки бронхов свойственен и другой путь миграции - базоапикальный, т.е. перемещение из глубины слизистой оболочки в просвет бронха. Это направленное движение в случае Тклеток определяется взаимодействием молекулы LFA1 их поверхности с молекулой ICAM1 окружающих клеток. Важную роль в миграции играют также бета1интегрин VLA4 и компоненты межклеточного матрикса, служащие его рецепторами. Направление движения определяется градиентом хемокина CCL5 (RANTES) [29].

ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ОТДЕЛА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ, СВЯЗАННОГО С СИСТЕМОЙ ДЫХАНИЯ

Функционирование иммунной системы в воздухопроводящих путях и легких существенно различается в зависимости от наличия или отсутствия антигенного воздействия, а также от его природы и повторности.

Функционирование в условиях стерильности. Эта ситуация практически не реализуется в действительности и соответствует идеальной ситуации полного отсутствия антигенной нагрузки. Индуктивная составляющая НАЛТ находится в процессе формирования. БАЛТ отсутствует. В слизистой оболочке содержится минимальное число наивных лимфоцитов, но присутствуют дендритные клетки, макрофаги и другие разновидности клеток врожденного иммунитета. Lamina propria бронхов и интерстиция легких заселены клетками, мигрирующими из крови. Функционирование аппарата состоит в медленной миграции лейкоцитов (в том числе лимфоцитов) из крови в подслизистый слой воздухоносных путей и интерстициальную ткань легких, а также в слабой, но непрерывной миграции дендритных клеток из слизистой оболочки в региональные лимфатические узлы: из верхних дыхательных путей - в шейные и подъязычные, из нижних дыхательных путей - в медиастинальные. Мигрирующие дендритные клетки не активированы. Они содержат в составе молекул МНС фрагменты аутологичных макромолекул. Этот процесс необходим для формирования Тзависимых зон вторичных лимфоидных органов и обеспечения выживаемости Тлимфоцитов.

Функционирование в условиях поступления аэроантигенов, не связанных с патогенами. Последствия поступления в организм вдыхаемых антигенов весьма существенно зависят от того, содержат ли они ПАМП - молекулярные паттерны («образы»), связанные с патогенами (см. выше), например бактериальные липополисахариды, гликолипиды, пептидогликаны, нуклеиновые кислоты патогенов и другие субстанции, распознаваемые TLрецепторами клеток иммунной системы. Если таковые отсутствуют во вдыхаемом антигенном материале, не происходит активации макрофагов, дендритных, эпителиальных и других клеток через TLрецепторы, не происходит выделения провоспалительных цитокинов и последующего развития не только воспалительной реакции, но и иммунного ответа.

В этом случае антиген доставляется во внутреннюю среду организма путем активного транспорта Мклетками или с помощью захвата отростками внутриэпителиальных дендритных клеток; реже происходит его пассивное всасывание. В случае транспорта через Мклетку антиген захватывается дендритными клетками или достигает региональных лимфоузлов с лимфой. В связи с отсутствием активации макрофагов, эпителиальных и самих дендритных клеток среди гуморальных продуктов, секретируемых названными клетками, отсутствуют провоспалительные цитокины. В то же время в межтканевой среде содержатся супрессорные факторы - TGFбета, спонтанно выделяемый эпителиальными клетками, IL10, секретируемый дендритными клетками, и простагландин PGE2, который вырабатывается макрофагами. Все перечисленные продукты предотвращают активацию дендритных клеток и индуцируют «толерогенный» фенотип дендритных клеток [30]. Эти клетки в обычном ритме поступают в лимфу и доставляются в региональные лимфатические узлы. В процессе миграции не происходит усиления экспрессии костимулирующих молекул CD80, CD86 и других и не индуцируется синтез IL12. В результате при контакте таких толерогенных дендритных клеток с CD4⁺ Тклетками в тимусзависимых зонах лимфоузлов не происходит активации Тклеток, их последующей пролиферации и дифференцировки в Тхелперы. Напротив, индуцируется анергия Тклеток, часто завершающаяся их ускоренной гибелью. Может происходить

также развитие регуляторных Тклеток (Treg). Результатом этих процессов является индукция иммунологической толерантности (неотвечаемости) к аэрогенным антигенам [31]. Так аэрогенное введение растворимого белка овальбумина вызывает развитие толерантности к этому антигену. Этот механизм чрезвычайно важен для поддержания толерантности к собственным антигенам организма. Его нарушение вызывает аутоиммунную патологию.

Функционирование иммунологических структур органов дыхания в условиях первичного поступления аэроантигенов, связанных с патогенами. В тех случаях, когда через воздухоносные пути поступают патогены или их ПАМПсодержащие продукты, распознаваемые TLрецепторами, включается цепь событий, индуцирующих иммунный ответ (рис. 4-58).

path: pictures/0458.png

Рис. 4-58. Схема развития иммунного ответа в легких.

Вирусные и бактериальные антигены обычно проникают вначале через слизистую оболочку носоглотки. Значительная часть чужеродного материала удаляется механически на уровне верхних дыхательных путей. Бронхов достигают лишь наиболее мелкие корпускулярные частицы. Как и в предыдущем случае, антигенный материал транспортируется в ткань НАЛТ Мклетками или, минуя НАЛТ, захватывается межэпителиальными отростками дендритных клеток. Возможно также активное проникновение патогенов через слизистую оболочку благодаря участию ферментов микроорганизмов, содержащихся в просвете дыхательных путей. В случае наличия БАЛТ аналогичные процессы могут происходить и в нижних дыхательных путях, хотя антигенная нагрузка на них заведомо ниже.

Поступление в организм патогенов и их продуктов сопряжено с активацией эпителиальных клеток, макрофагов, тучных и дендритных клеток, вследствие распо-знавания молекулярных структур (паттернов), связанных с патогенами, TLрецепторами. Макрофаги и эпителиальные клетки продуцируют провоспалительные цитокины (IL1, TNFальфа, хемокины и т.д.), участвующие в запуске воспалительной реакции.

В случае поступления антигена с участием НАЛТ/БАЛТзависимого пути он оказывается в субэпителиальном кармане, под которым локализуются дендритные клетки (см. рис. 4-56). При первичном иммунном ответе на этом этапе, повидимому, не происходит диалога дендритных клеток с наивными лимфоцитами. Дендритные клетки, захватившие антиген, активируются - как непосредственно лигандами TLрецепторов, так и цитокинами, вырабатываемыми макрофагами, особенно TNFальфа. Это ускоряет поступление дендритных клеток в афферентную лимфу лимфатических узлов.

В процессе миграции происходит переработка антигена и его включение в состав молекул МНС классов I и II, причем экспрессия последних, а также костимулирующих молекул CD80 и CD86 усиливается. Дендритные клетки в ответ на сигнал хемокинов CCL19 и CCL2 проникают в тимусзависимую область (паракортикальную зону) регионального лимфоузла. Здесь они секретируют IL12 и упомянутые хемокины, которые привлекают к ним Тклетки. При контакте дендритных клеток и Тлимфоцитов происходит распознавание Тклетками, несущими соответствующий рецептор, комплексов МНСпептид, экспрессируемых дендритными клетками. В результате происходит активация Тклеток данного клона.

Во взаимодействие с дендритными клетками и последующую активацию вовлекаются как CD4⁺, так и CD8⁺ Тклетки. Первые дифференцируются в Тхелперы, преимущественно Th1типа, которые секретируют IFNгамма, IL2 и ряд других цитокинов, необходимых для развития иммунного ответа воспалительного типа. Его эффекторами служат макрофаги, активируемые IFNгамма. Активация макрофагов, фагоцитировавших патогены, приводит к активации бактерицидных механизмов, что способствует элиминации внутриклеточных патогенов, локализующихся в эндосомах (например, микобактерий). Одновременно образуются также Th2хелперы, которые секретируют IL4, IL5 и другие цитокины, участвующие в развитии гуморального иммунного ответа, а также в осущеcтвлении антипаразитарной защиты. CD8⁺ клетки под влиянием активации антигеном, презентируемым дендритными клетками, дифференцируются в цитотоксические Тлимфоциты, которые реализуют защиту от внутриклеточных патогенов (вирусов, простейших), белки которых присутствуют в цитоплазме. Именно цитотоксические CD8⁺ Тлимфоциты являются основными эффекторными клетками, которые определяют защиту от вирусов гриппа, респираторного синцитиального вируса.

Все разновидности эффекторных Тлимфоцитов, сформировавшихся в региональном лимфоузле, покидают его с эфферентной лимфой и в составе лимфы грудного протока поступают в общий кровоток. Дальнейшее распределение эффекторных Тклеток определяется особенностями их молекул адгезии и хемокиновых рецепторов, о которых говорилось выше. В силу срабатывания «импринтинга» эффекторные Тклетки предпочтительно проникают в те слизистые оболочки, в которых произошел контакт антигена с дендритной клеткой. Миграции в места поступления антигена способствует персистирование в них воспалительного процесса. Таким образом, связь с местом запуска иммунного ответа, как будто утраченная при миграции дендритных клеток в лимфоузел, восстанавливается благодаря избирательности механизма хоминга лимфоцитов. При этом эффекторные лимфоциты могут участвовать в защите от тех патогенов, которые инициировали иммунный ответ.