Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)

Чучалин А. Г.

Упоминалось также, что последствия поступления потенциальных антигенов через слизистую оболочку зависят от наличия в их составе ПАМП - молекулярных структур (паттернов), связанных с патогенами. При их наличии развивается иммунный ответ, а при отсутствии - специфическая анергия. Однако в определенных ситуациях антигены, лишенные таких молекулярных структур, вызывают иммунный ответ, причем в аллергической форме. Пока не существует четкого структурного определения аллергенов. Известно, что проявлению аллергенности способствует невысокая молекулярная масса, наличие протеазной активности и определенный тип дисперсности. Можно утверждать, что все эти свойства благоприятствуют преодолению толерогенности и проявлению аллергенности, т.е. индукции Th2зависимого иммунного

ответа в ситуации, которая обычно вызывает развитие анергии. Поскольку суть эффекта ПАМП сводится к активации клеток врожденного иммунитета и индукции воспалительной реакции, можно предположить, что проявлению аллергенности благоприятствует наличие воспалительного фона, что в определенной степени соответствует реальности.

Несмотря на очевидную связь с вышеописанными клеточными и гуморальными факторами, в основе аллергической «ориентации» иммунного ответа лежат особенности реагирования дендритных клеток, в свою очередь определяемые особенностями микроокружения в лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой дыхательных путей. Установлено, что наряду с двумя основными типами реакций дендритных клеток, которые рассмотрены выше - развитием анергии и активации с выработкой IL12 - возможен альтернативный тип реакции - активация с преобладающей выработкой IL4. Такие клетки обозначаются как дендритные клетки 2 типа. Предпосылкой такой альтернативной формы ответа дендритных клеток является действие на них одновременно с антигеном/аллергеном таких факторов, как IL10 и IL4. Высокое содержание в слизистой оболочке дыхательных путей тучных клеток и Th2лимфоцитов (т.е. клетокпродуцентов IL4) способствует развертыванию событий по такому сценарию.

Дальнейшее развитие аллергии немедленного типа связано с преобладанием Тхелперов типа Th2, которые вырабатывают IL4, IL5, IL9, IL3, IL13 и другие цитокины (названы лишь те из них, которые имеют прямое отношение к развитию аллергических процессов). Следствием является высокий уровень образования антител изотипа IgE (переключение на изотип IgE контролируется на урoвне генов цитокином IL4) и вовлечение в реакцию тучных клеток, несущих высокоаффинные Fcрецепторы для IgE (их развитие зависит от IL3, IL4 и IL9). В основе поздних проявлений аллергии немедленного типа лежит проявление альтернативной формы воспалительной реакции - эозинофильного воспаления, основой которого является привлечение эозинофилов в очаг поражения под влиянием IL5, а также хемокинов CCL5 (RANTES) и ССL2 (эотаксина), вырабатываемых тучными клетками и Th2лимфоцитами.

Таким образом, аллергическую форму ответа, реализуемую в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой дыхательных путей, можно трактовать как замещение анергического ответа, обусловленного аномальным микроокружением, которое способствует формированию дендритных клеток 2 типа, активируемых по альтернативному пути с последующим преобладанием дифференцировки Th2клеток.

Закономерности функционирования иммунологических структур слизистой оболочки и проблемы вакцинации. Одним из важнейших практических приложений знаний о структуре и основах функционирования иммунитета слизистой оболочки является выбор путей и способов парентеральной вакцинации. Следствием рассмотренного выше феномена «импринтинга» (см. выше) является ожидание более высокой эффективности вакцинации против заболеваний, затрагивающих слизистые оболочки, при локальной доставке антигена через них по сравнению с системной иммунизацией. При этом возникает необходимость выбора оптимального места введения вакцины. Решение этой проблемы определяется локализацией индукторных участков в слизистых оболочках и особенностями распределения лимфоцитов (особенно клеток памяти) при иммунном ответе, вызываемом введением антигена в различные участки слизистых оболочек.

Как уже упоминалось, слизистая оболочка бронхиального и урогенитального трактов связаны общей системой рециркуляции клеток памяти и эффекторных Тлимфоцитов (см. рис. 4-57). Слизистая оболочка кишечника занимает обособленное положение: при поступлении через

нее антигена образующиеся эффекторные клетки и клетки памяти предпочтительно мигрируют в слизистую оболочку кишечника (хотя определенная часть лимфоцитов попадает в бронхолегочный и урогенитальный тракты), тогда как при сенсибилизации через другие слизистые оболочки клетки памяти мигрируют в соответствующие отделы и лишь в небольшом объеме - в кишечник. Вторичные лимфоидные органы (лимфоузлы, селезенка) также оказываются вне путей миграции клеток памяти, индуцированных таким путем. Поэтому при введении антигена через дыхательную систему можно ожидать максимальной по эффективности защиты респираторной и урогенитальной систем, но не пищеварительного тракта, кожи и иных органов.

Если учесть, что урогенитальная система мужчин не имеет индукторных участ-ков (отделов МАЛТ), а в женской урогенитальной сфере они ограничиваются лимфоидной тканью, ассоциированной с фаллопиевыми трубами, индукторные участки респираторной системы оказываются основным путем доставки вакцин, направленных на защиту обеих систем. Однако и на уровне бронхолегочного аппарата возникают проблемы, связанные с непостоянством формирования БАЛТ. Таким образом, единственным надежным индукторным участком для защиты дыхательной и урогенитальной систем является НАЛТ, а на практике - ее носовой отдел. Действительно, опыт использования назальных вакцин показал их достаточно высокую эффективность для профилактики респираторных инфекций по сравнению как с системной вакцинацией, так и с введением вакцин per os.

Другой аспект, который связан с повышением эффективности вакцин, защищающих систему дыхания (как и любых других вакцин), - введение в ее состав компонентов, несущих ПАМП, поскольку их присутствие обязательно для активации факторов врожденного иммунитета и включения адаптивного иммунитета (см. выше). В качестве носителей этих паттернов могут быть использованы адъюванты, основой которых являются безвредные аналоги молекулярных компонентов патогенов - пептидогликаны, гликолипиды, липополисахариды. Разработка таких вакцин является одной из первоочередных задач прикладной иммунологии [33].

Таким образом, вскрытие механизмов функционирования отделов иммунной системы, обслуживающих слизистые оболочки, вместе с общим расширением иммунологических знаний весьма плодотворно для совершенствования методов вакцинации, повышения ее прицельности и эффективности.

9

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ярилин А.А. Основы иммунологии.
– М: Медицина, 1999.

2. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология.
– М: Медицина, 2002.

3. Lefrancois L ., Puddington L . Intestinal and pulmonary mucosal T cells: local heroes fight to maintain the status quo // Annu. Rev. Immunol.
– 2006.
– Vol. 24.
– P. 681 - 704.

4. Kohlmeier J.E ., Woodland D.L . Memory T cell recruitment to the lung airways // Curr. Opin. Immunol.
– 2006.
– Vol. 18.
– 3.
– P. 357 - 362.

5. McDermott M.R., Bienenstock J. Evidence for a common mucosal immunologic system. I. Migration of B immunoblasts into intestinal, respiratory, and genital tissues // Immunol.
– 1979.
– Vol. 122.
– 5.
– Р . 1892 - 1898.

6. Brandtzaeg P., Prydz H. Direct evidence for an integrated function of J chain and secretory component in epithelial transport of immunoglobulins // Nature.
– 1984.
– Vol. 311 - 5981.
– P. 71 - 73.

7. Zuercher A.W. Upper respiratory tract immunity // Viral. Immunol.
– 2003.
– Vol. 16.
– 3.
– Р . 279 - 289.

8. Reynolds H.Y. Bronchoalveolar lavage // Am. Rev. Respir. Dis.
– 1987.
– Vol. 135.
– 1.
– Р . 250 - 263.

9. Kunisawa J., Fukuyama S., Kiyono H. Mucosa-associated lymphoid tissues in the aerodigestive tract: their shared and divergent traits and their importance to the orchestration of the mucosal immune system // Curr. Mol. Med.
– 2005.
– Vol. 5.
– 6.
– P. 557 - 572.