Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)
Шрифт:
Альвеолярные Мф способны продуцировать и секретировать провоспалительные цитокины: ИЛ1, ФНОальфа, ИЛ6, IFNальфа. Альвеолярные Мф продуцируют и секретируют больше ФНОальфа, но меньше ИЛ1бета по сравнению с Мн крови. Альвеолярные Мф способны спонтанно продуцировать молекулы рецепторного антагониста ИЛ1 (ИЛ1RA), что усиливается под влиянием ИЛ4, ингибирующего продукцию ИЛ1. Альвеолярные Мф интенсивно продуцируют и секретируют молекулы хемоаттрактантов: LTB<sub>4</sub>, ТАФ, PDGF, ИЛ8, которые участвуют в рекрутировании клеток в альвеолы легких. В отличие от Мн крови, альвеолярные Мф здоровых людей не отвечают продукцией TGFбета на воздействие бактериального ЛПС, хотя не отличаются от Мн по продукции TGFальфа и ИЛ10. Возможно, сниженная продукция TGFбета альвеолярными
ЛИМФОЦИТЫ
Аккумуляция активированных CD4<sup>+</sup> Тлимфоцитов (ТЛф) в стенках альвеол, резкое нарастание доли CD4<sup>+</sup>клеток в тканевых инфильтратах характерны для саркоидоза легких. Эти клетки служат составной частью гранулематозного воспаления и последующего фиброза легких. Повышенная экспрессия HLADR и ИЛ2R, способность к спонтанной пролиферации и секреции ИЛ2 и других цитокинов отличают их от нормальных ТЛф. При участии воспалительных медиаторов, продуцируемых ТЛф, развивается Тклеточный альвеолит. На мембранах альвеолярных Мф у больных саркоидозом найдены ИЛ2R, позволяющие им получать сигналы активации через ИЛ2 и ИЛ15. Альвеолярные Мф при этом приобретают все черты активированных клеток: они продуцируют и секретируют провоспалительные цитокины, хемокины, GMCSF, ИЛ15. Последний усиливает пролиферативный ответ легочных ТЛф на ИЛ2 и ФНОальфа, что поддерживает хроническое воспаление.
ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ
Эндотелиальные клетки сосудистой сети респираторного тракта участвуют в рекрутировании всех типов лейкоцитов в очаг воспаления. Индуцированная провоспалительными цитокинами экспрессия разных адгезионных молекул на поверхности эндотелиальных клеток меняется в динамике воспаления, способствуя первоначальному выходу Нф (Eселектин), а позднее других лейкоцитов (VCAM1). Хемокины тоже меняются: вначале преобладают CXCL, рекрутирующие Нф, а позднее появляются CCL - для других лейкоцитов. В связи с этим, состав воспалительного инфильтрата изменяется с нейтрофильного на макрофагальный, Тклеточный или эозинофильно-базофильный.
На более поздних стадиях хронического иммунного воспаления эндотелиоциты участвуют в ангиогенезе и перестройке тканей, ведущей к фиброзу. Ангиогенез (самообновление и восстановление утраченных капилляров) обеспечивают процессы миграции и пролиферации эндотелиальных клеток. Без ангиогенеза невозможны процессы репарации при разрешении воспаления. В эндогенной регуляции ангиогенеза участвуют: bFGF, VEGF и PDGF.
В условиях гипоксии возрастает продукция эндотелиоцитами оксида азота (NO), который играет существенную роль в поддержании их жизнеспособности. Угнетение продукции NO, опосредованное молекулами TGFбета1, как правило, сопряжено с апоптозом эндотелиальных клеток и ведет к выключению процессов ангиогенеза. Антиангиогенное действие IFNгамма опосредовано индукцией CXCL хемокина IP10, ингибирующего ангиогенез.
Существует тесная связь между воспалением и ангиогенезом. Большинство провоспалительных медиаторов способствуют ангиогенезу, стимулируя продукцию ангиогенных факторов. Для хронического воспаления характерно формирование гранулемы, в которой идут процессы ангиогенеза и накапливаются медиаторы ангиогенеза [46].
ТРОМБОЦИТЫ
Тромбоциты проявляют способность к хемотаксису и фагоцитозу, содержат и высвобождают различные белки, в том числе - вазоактивные вещества, взаимодействуют с паразитами, вирусами и бактериями. Катионные белки тромбоцитов повышают проницаемость сосудов, расщепляют С5 с образованием C5a - важнейшего хемоаттрактанта Нф.
Роль тромбоцитов в патогенезе БА определяется продукцией факторов, индуцирующих бронхоспазм и взаимодействие с другими клетками в процессе воспаления. У больных БА появляются признаки выраженной активации тромбоцитов. При анализе аутопсийного материала умерших больных БА обнаруживают скопления тромбоцитов в микрососудах ткани легкого и их выход из сосудистого русла путем диапедеза. В местах скоплений тромбоцитов в тканях в субэпителиальном слое определяют большое число тканевых
type: dkli00084
МЕДИАТОРЫ, УЧАСТВУЮЩИЕ В РЕГУЛЯЦИИ ПРОЦЕССОВ ВОСПАЛЕНИЯ, ПОВРЕЖДЕНИЯ И РЕГЕНЕРАЦИИ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА
ЛИПИДНЫЕ МЕДИАТОРЫ
Активация клеток при воспалении сопряжена с мобилизацией внутриклеточного кальция, которая приводит к активации ассоциированной с клеточной мембраной фосфолипазы А<sub>2</sub> (PLA<sub>2</sub>) и к выходу лизофосфатидилхолина и свободной арахидоновой кислоты.
Гидролиз с последующим ацетилированием лизофосфатидилхолина приводят к образованию низкомолекулярного липида - тромбоцитактивирующего фактора (ТАФ). Наряду с Нф, источниками ТАФ могут служить Мн и Мф, тромбоциты, Эф, эндотелиоциты, тучные клетки. Кроме способности вызывать агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов, ТАФ стимулирует хемотаксис Нф [28], Эф и мононуклеарных фагоцитов, усиливает адгезию Нф к эндотелию [34]. ТАФ модулирует продукцию других липидных метаболитов, служит мощным провоспалительным медиатором при различных вариантах воспаления легочной ткани. Показана его существенная патогенетическая роль при ОРДС и других вариантах легочной патологии [14]. ТАФ служит одним из важнейших факторов, ответственных за клеточную инфильтрацию Эф тканей легкого при БА. В динамике заболевания чувствительность Эф к действию ТАФ повышается. ТАФ вызывает усиление многих функций эозинофилов: хемотаксиса, адгезии к эндотелиоцитам, генерации O<sub>2</sub><sup> - </sup>, высвобождения из гранул ферментов и белков. ТАФ может действовать как модулятор эозинофильного ответа на действие C5a и FMLP.
Арахидоновая кислота подвергается окислительному метаболизму при участии циклооксигеназного или липооксигеназного путей с образованием биологически активных продуктов: простациклина, простагландинов (PG), тромбоксанов (TX) и лейкотриенов (LT). В одних случаях сочетания определенных липидных медиаторов потенцируют воспалительный ответ (LTB<sub>4</sub>, TXA<sub>2</sub>), а в других участвуют в угнетении воспаления (PGD<sub>2</sub>,<sub>, </sub>PGE<sub>2</sub>,<sub>. </sub>PGI<sub>2</sub>). Многие клетки легочной ткани участвуют в продукции метаболитов арахидоновой кислоты. Нф продуцируют LTB<sub>4</sub> в ответ на стимуляцию хемотаксиса и при фагоцитозе. Активированные тромбином тромбоциты продуцируют TXA<sub>2</sub>, PGD<sub>2</sub> и PGE<sub>2.</sub> Стимулированные антигеном тучные клетки продуцируют LTC<sub>4, </sub>LTD<sub>4,</sub> LTE<sub>4</sub>. Мн и альвеолярные Мф продуцируют широкий спектр метаболитов арахидоновой кислоты, среди которых преобладают LTB<sub>4,</sub> PGE<sub>2,</sub> TXA<sub>2</sub>. Тканевые Мф продуцируют разные липидные медиаторы, участвующие в патогенезе острого и хронического повреждения легких.
Метаболиты арахидоновой кислоты призваны обеспечивать клеточные взаимодействия при нормальном гомеостазе. Чрезмерное накопление этих биологически активных липидов ведет к повреждению легких. Накопление липидных метаболитов на фоне эндотоксемии может нарушать дыхательную функцию, вызывая легочную гипертензию, гипоксемию, агрегацию лейкоцитов с повышением адгезии к эндотелиальным клеткам сосудов легких, увеличивает проницаемость сосудов. PGE<sub>2</sub> ингибирует пролиферацию фибробластов и экспрессию гена коллагена [32]. Легочные фибробласты от пациентов с ИФА отличаются сниженной способностью к синтезу PGE<sub>2</sub>. В БАС больных с легочной формой склеродермии были обнаружены LTB<sub>4,</sub> и LTE<sub>4</sub>, концентрация которых коррелировала с другими маркерами воспаления [26]. Метаболиты арахидоновой кислоты играют важную роль в патогенезе бактериальной пневмонии.