Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)

Чучалин А. Г.

Вместе с тем эпителиальные клетки участвуют в подавлении активности воспалительных клеток, продуцируя цитокин TGFбета, который угнетает ИЛ2зависимую пролиферацию Тклеток и продукцию макрофагами других цитокинов. Противовоспалительным эффектом обладают также продуцируемые эпителиоцитами PGE₂ и ИЛ6.

Эпителиальные клетки могут модулировать рост фибробластов и их пролиферацию. Фибронектин и TGFбета, секретируемые эпителиоцитами, непосредственно действуют на миграцию фибробластов, а TGFбета и PGE₂ стимулируют секрецию фибробластами матричных белков.

Экспрессия на эпителиальных клетках адгезионных молекул для лейкоцитов превращает их в клеткимишени цитотоксической активности последних. Повреждение

альвеолоцитов I типа сопутствует многим острым и хроническим заболеваниям легких, а повреждение дыхательного эпителия - постоянный признак инфекционных процессов, токсических поражений, иммунопатологических процессов и хронических заболеваний (бронхиальная астма (БА), хронический бронхит). Повреждение эпителиоцитов повышает предрасположенность к развитию вторичных инфекций дыхательных путей.

ГРАНУЛОЦИТЫ (НЕЙТРОФИЛЫ, ЭОЗИНОФИЛЫ, БАЗОФИЛЫ), ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ

Гранулоциты (Гр) - клетки миелоцитарного происхождения. Их принято делить по особенностям окраски гранул в их цитоплазме на нейтрофилы, эозинофилы и базофилы.

НЕЙТРОФИЛЫ

Нейтрофилы (Нф) - важнейший компонент врожденного иммунитета, это основные эффекторные клетки при остром воспалении в респираторном тракте. При воспалении может резко возрастать выход Нф из костного мозга. Одним из ранних хемоаттрактантов для Нф, обладающим способностью индуцировать нейтрофилез, служит биологически активный пептид системы комплемента C5a. Помимо хемоаттрактантов, многие цитокины способны индуцировать нейтрофилез: ИЛ1, ИЛ6, ФНОальфа, ФНОбета, GCSF и GMCSF. Костный мозг покидают полностью дифференцированные Нф, несущие полный спектр поверхностных рецепторов и цитоплазматических гранул.

Число Нф в крови изменяется с возрастом, составляя у взрослых 4x10⁹/л. Большая часть этих клеток (до 50%) составляет маргинальный (пристеночный) пул в сосудах легочной ткани. Это связано с тем, что скорость прохождения Нф через легочные капилляры снижена изза малого диаметра последних и относительно низкого местного кровяного давления. Готовность Нф в ответ на любой стимул быстро переместиться в паренхиму легких полезна для быстрой защиты альвеол от проникающих с вдыхаемым воздухом патогенных агентов. При этом и сами мембраны альвеол могут служить мишенями активированных Нф [29]. Активация Нф внутри легочных капилляров приводит не только к трансэндотелиальной миграции, но и к повреждению эндотелия, что может играть роль в патогенезе острого респираторного дистресссиндрома (ОРДС). Миграция Нф в ответ на воспалительные стимулы происходит непосредственно из легочных капилляров, а не из посткапиллярных венул, что также обеспечивает максимальную скорость мобилизации Нф в альвеолы.

Важным прогностическим критерием течения воспалительного процесса в респираторном тракте служит число и состав лейкоцитов в бронхоальвеолярном смыве (БАС), смыве из носоглотки, индуцированной мокроте или в биопсийном материале. Нарастание числа Нф в материале из очага воспаления свидетельствует об активной динамике процесса острого воспаления.

Нф - короткоживущие клетки: продолжительность их жизни в циркуляции составляет несколько часов. Среди механизмов удаления из крови и тканей, в том числе из респираторного тракта, «состарившихся» Нф ключевую роль играет апоптоз или запрограммированная гибель клеток. Многие провоспалительные факторы (липополисахарид - ЛПС) замедляют процесс апоптоза, а ФНОальфа, напротив, усиливает этот процесс. Глюкокортикоиды проявляют антиапоптотическую активность в отношении Нф [12]. При начавшемся апоптозе Нф в течение нескольких часов сохраняют способность выделять в окружающую среду компоненты с потенциально повреждающим действием. Альвеолярные макрофаги быстро и эффективно удаляют апоптотические клетки [38]. Захват апоптотических клеток макрофагами способствует благоприятному исходу воспаления, так как сопровождается угнетением продукции провоспалительных цитокинов, ростовых факторов, липидных медиаторов. Такая

супрессия опосредована аутокриннопаракринными эффектами TGFбета в сочетании с PGE₂ и ИЛ10, продукция которых индуцируется захватом апоптотических клеток [16]. TGFбета к тому же принимает активное участие в последующих процессах регенерации поврежденных тканей и в развитии фиброза. Накопление апоптотических Нф в легких или в БАС свидетельствует о дефектности механизмов очищения. Если при разрешении бактериальной пневмонии или ОРДС в БАС обнаруживают небольшое число апоптотических Нф, это свидетельствует о сохранности механизмов элиминации.

На поверхности Нф обнаружены различные группы мембранных рецепторов, которые обеспечивают их связь с микроокружением и регуляцию функций самих Нф: адгезию, миграцию, хемотаксис, дегрануляцию и фагоцитоз. Рецепторы ростовых факторов (GMCSF) важны не только на этапе созревания клеток, но и последующей их активации. Полипептиды бактериального происхождения или их синтетические аналоги (формилметиониллейцилфенилаланин - fMLP) взаимодействуют с клетками через специфический рецептор (FPR), являясь потенциальными активаторами хемотаксиса и оксидативного стресса Нф. Нф экспрессируют FcгаммаRII(CD32) и FcгаммаRIII(CD16), которые при фагоцитозе опсонизированных IgG частиц вызывают оксидативный стресс и усиленную секрецию. Хемоаттрактант Нф C5a, связываясь со специфическими рецепторами на поверхности клеток, стимулирует адгезию, хемотаксис, дегрануляцию и секрецию активных кислородных радикалов.

Среди медиаторов воспаления основными хемоаттрактантами для Нф служат: C5a, NAP1/ИЛ8, липидные медиаторы - ТАФ, LTВ_4, 5 НЕТЕ; ФНОальфа и ИЛ1. Многие из них могут секретироваться альвеолярными макрофагами при фагоцитозе. К ингибиторам миграции Нф относят: факторы сыворотки крови, угнетающие C5aиндуцированный хемотаксис Нф; GMCSF; LXA₄, LTA₄. Ингибитор C5a и LXA₄ обнаруживают в БАС, а GMCSF продуцируется альвеолярными макрофагами.

Процесс миграции из кровяного русла начинается со стадии «скольжения» Нф по поверхности эндотелия с частичной адгезией за счет L и Pселектинов. Экспрессия адгезионных молекул на эндотелиальных клетках индуцирует цитокины (ФНОальфа, ИЛ1, GMCSF), а на Нф - формилсодержащие белки бактериального происхождения. Последующая активация под влиянием CXC хемокинов, C5a, LTB₄ ведет к экспрессии на Нф молекул интегринов (CD18/11b) и прочной адгезии за счет связей с молекулами ICAM1 на поверхности активированных эндотелиальных клеток, которые экспрессируют тромбоцитактивирующий фактор (ТАФ), стимулирующий адгезию.

Наступает стадия трансэндотелиальной миграции Нф. При выходе из легочных капилляров Нф проникают через клеточные промежутки между эндотелиальными клетками, через эндотелиальную базальную мембрану, через интерстиций, через эпителиальную базальную мембрану и через клеточные промежутки между эпителиальными клетками.

Адгезионная способность эпителиальных клеток повышается после их инкубации в атмосфере сигаретного дыма или после инфицирования клеток респираторными вирусами. При хроническом бронхите повышенная адгезия активированных Нф к эпителиоцитам может индуцировать бесконтрольное развитие цитотоксичности, опосредованной продуктами секреции Нф и приводящей к повреждению эпителиального слоя.

Накопившиеся в легочной ткани Нф располагают механизмами, предназначенными для уничтожения инфекционных агентов. Те же механизмы могут участвовать в повреждении легочной ткани. Факторами повреждения могут служить катионные белки и протеазы, которые из лизосом поступают в фагосомы или секретируются Нф путем экзоцитоза. В результате респираторного взрыва Нф высвобождают значительное количество метаболитов кислорода, включая Н₂О₂, супероксид O₂^-, гидрохлорид и гидроксильный радикал ОН^-.