Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)
Шрифт:
В то же время выявлен существенный вклад хемокина CXCL8 в повреждение легких при реперфузии на модели ишемии - реперфузии легких у животных. На другой экспериментальной модели показана взаимосвязь скорости продукции CXCL5 с выраженностью повреждения легких, опосредованного Нф [21].
У больных с ОРДС повышенный уровень CXCL8 в БАС коррелирует с уровнем летальности. Продуцентами хемокина служат альвеолярные Мф. У больных ОРДС дисбаланс ELR<sup>+</sup> и ELR<sup> - </sup> CXCL хемокинов приводит к повышению ангиогенной активности и повышению содержания проколлагенов в БАС [22]. Показано, что CXCL хемокины принимают участие в поздней пролиферативной фазе ОРДС за счет регуляции ангиогенеза.
У пациентов с ИФА вслед за длительной нейтрофильной инфильтрацией
Продукция хемокинов CCL и экспрессия их рецепторов имеют непосредственное отношение к регуляции движения лейкоцитов при воспалении и к эволюции фиброза. Ранний воспалительный ответ на попадание вируса гриппа в дыхательные пути проявляется притоком в легкие мононуклеаров на фоне повышенной экспрессии CCL хемокинов [9]. CCL хемокинзависимый врожденный ранний воспалительный ответ ограничивает репликацию вируса и снижает летальность мышей. В других исследованиях доказана защитная роль CCL3 хемокина при инвазивном легочном аспергиллезе [30]. Во всех этих случаях инфильтрация легких защитными фагоцитирующими клетками, опосредованная хемокинами CСL, способствовала очищению легких от возбудителя.
Вместе с тем хемокины CCL способствуют развитию фиброза легких за счет усиленного рекрутирования в легкие мононуклеаров и Эф. CCL2 служит кофактором стимуляции продукции коллагена фибробластами и индукции экспрессии TGFбета<sub>1</sub>. Роль CCR1 и CCR2 в патогенезе экспериментального легочного фиброза связана с их способностью вызывать пролиферацию фибробластов. Повышенный уровень CCL3 в БАС коррелирует с притоком активированных Мн у больных саркоидозом и ИФА.
ФИБРОЗИРУЮЩИЕ ЦИТОКИНЫ
Далеко не каждый воспалительный процесс заканчивается фиброзом, однако развитию фиброза всегда предшествует хроническое воспаление, связанное с инфильтрацией тканей мононуклеарными фагоцитами, продуцирующими цитокины, многие из которых вносят вклад в регуляцию фиброза. К цитокинам, специализирующимся на выполнении данной функции, относят TGFбета. Синтезируется TGFбета тромбоцитами, Нф, Эф, эндотелиоцитами, Мн, Мф, Лф, фибробластами. TGFбета относят к полифункциональным цитокинам, регулирующим процессы воспаления, иммунного ответа, формирование фиброза и восстановления тканей. TGFбета выступает в роли хемоаттрактанта Мн и Мф и активирует продукцию этими клетками таких цитокинов, как ИЛ1, ФНО, PDGF и самого TGFбета.
Одним из главных свойств TGFбета считают его способность вызывать хемотаксис фибробластов и индуцировать их пролиферацию через посредство PDGF. TGFбета активирует продукцию компонентов внеклеточного матрикса - фибронектина, остеопонтина, тенасцина, эластина, гиалуроновой кислоты, хондроитиновых протеогликанов, остеонектина, тромбоспондина и коллагена I, III, IV, V. Эффекты TGFбета весьма противоречивы, так как наряду с репарацией соединительной ткани он может участвовать в деградации внеклеточного матрикса путем подавления продукции активатора плазминогена, металлопротеиназ, коллагеназ и эластаз. TGFбета служит проангиогенным цитокином. Все это позволяет считать TGFбета основным медиатором фиброзирования легких. Фиброгенные эффекты других цитокинов (ФНОальфа, ИЛ1бета, ИЛ13, GMCSF) опосредованы индукцией экспрессии TGFбета<sub>1</sub> или его рецепторов [8, 26]. Возрастающая при воспалении экспрессия интегрина-альфа<sub>v</sub>бета<sub>6</sub> приводит к активации латентной формы TGFбета, что говорит о тесной связи процессов воспаления и фиброза. В отличие от этого, ИЛ7 ингибирует продукцию TGFбета и препятствует фиброзу легких.
При ИФА экспрессия активной формы TGFбета<sub>1</sub> резко повышена в эпителиоцитах бронхов, в БАС и в альвеолярных
Другой цитокин, стимулирующий хемотаксис фибробластов, получил название фактор роста соединительной ткани (CTGF). Этот цитокин продуцируют ГМК сосудов, сами фибробласты, эндотелиоциты и эпителиоциты и активируют многие факторы, включая TGFбета. CTGF активирует пролиферацию фибробластов и построение внеклеточного матрикса. Его повышенное содержание обнаружено в БАС пациентов с ИФА и саркоидозом. Возможно, он играет роль кофактора при развитии фиброза, действуя в синергизме с TGFбета[7].
КАСКАД КОМПЛЕМЕНТА
Воспаление может быть ответом на образование продуктов протеолиза компонентов комплемента при активации системы комплемента альтернативным или классическим путем. Оба пути ведут к расщеплению C5 с образованием C5a. Фракции C3a и C5a получили дополнительное название анафилатоксинов, которые стимулируют тучные клетки и Гр к дегрануляции и секреции вазоактивных медиаторов, быстро повышающих проницаемость сосудов. Рецепторы для С3а и C5a экспрессированы на тучных клетках, базофилах, ГМК, Лф, Нф, Мн и Мф, эндотелиоцитах. Экспрессия C5aрецепторов выявлена на эпителиоцитах бронхов и легких, на ГМК и эндотелиоцитах сосудов легких. C5a служит хемоаттрактантом для Гр, стимулирует их окислительный метаболизм, дегрануляцию и адгезию к эндотелиальным клеткам. Поскольку C5a служит хемоаттрактантом и для Мн и Мф, то продуцируемые этими клетками провоспалительные цитокины вносят свой вклад в развитие воспаления. Активация системы комплемента внутри сосудов чревата повреждением эндотелиальных клеток, которое, в свою очередь, способствует активации комплемента.
Системная активация комплемента ведет к острому повреждению легких. Следствием накопления анафилатоксинов служит активация и агрегация Нф в микрососудах легких с разрушением эндотелия, образованием кровоизлияний и «протеканием микрососудов», что считают гистологической основой ОРДС.
Острым повреждением легких сопровождается также внутриальвеолярное отложение иммунных комплексов (ИК), которые активируют систему комплемента. При этом развивается геморрагический альвеолит с интенсивным накоплением Нф в интерстиции. Воспаление и гиперреактивность бронхов опосредованы C5a [23]. В патогенезе такого поражения легких дополнительно участвуют цитокины ИЛ1, ФНО, CXCL хемокины и липидный медиатор ТАФ. Доказана патогенетическая роль C5a при опосредованных лейкоцитами легочных дисфункциях при ОРДС, бактериальных пневмониях, муковисцидозе, хронических заболеваниях легких.
КАСКАД КОАГУЛЯЦИИ И ФИБРИНОЛИЗА
В физиологических условиях эндотелий представляет собой тромборезистентный слой клеток с антикоагулянтными и профибринолитическими свойствами.
В условиях воспаления стимулирована продукция эндотелиоцитами протромботических и антифибринолитических молекул. Основной прокоагулянтный механизм - это синтез эндотелиальными клетками тканевого фактора (TF), вызванный тромбином, ЛПС, цитокинами, гипоксией. На поверхности эндотелиоцитов, продуцирующих TF, при контакте с плазмой формируется слой фибрина. Эндотелиоциты могут связывать плазминоген и плазмин, частично защищая плазмин от ингибиторов. Цитокины (ФНОальфа) индуцируют экспрессию на эндотелиоцитах молекул, запускающих процесс свертывания крови в мелких сосудах легочной ткани, что ведет к их тромбозу, прекращению кровотока и развитию ишемии в очаге воспаления. ИЛ1 и ФНОальфа облегчают тромбообразование, индуцируя прокоагулянтную активность. Для поддержания антикоагулянтного статуса, препятствующего формированию тромбов, эндотелиоциты должны оставаться в состоянии покоя; в противоположность этому эндотелиальные клетки, экспрессирующие богатый арсенал рецепторов, отвечают активацией на контакт со многими факторами микроокружения. Нарушение регуляции функций эндотелиоцитов лежит в основе патогенеза тромбозов.