Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)

Чучалин А. Г.

В азурофильных и специфических гранулах Нф присутствуют бактерицидные белки и ферменты. Оба типа гранул содержат более 20 различных протеолитических ферментов активных в отношении компонентов интерстициальной ткани (табл. 4-4).

Таблица 4-4. Продукты, содержащиеся в гранулах нейтрофилов [5]

нейтрофилов

Гранулы нейтрофилов

первичные азурофильные

вторичные специфические

третичные

секреторные везикулы

Продукты, содержащиеся в гранулах нейтрофилов

ЛизоцимКоллагеназаЭластазаКатепсины (A, D, E, F, G)МиелопероксидазаГлюкозидазаЛипазыГлицерофосфатДефензины

ЛизоцимКоллагеназаЛактоферринДефенсиныВитамин

В ₁₂связывающий белокЦитохром b558ФлавопротеиныfMLPрецепторИнтегрины

ЖелатиназаИнтегриныФосфолипаза D

Нф продуцируют ряд цитокинов (ФНОальфа, ИЛ1альфа и ИЛ1бета, ИЛ1RA, ИЛ6, ИЛ12, TGFбета, MCSF, GMCSF), которые также могут включаться в арсенал их защитного и повреждающего действия. Очевидно, Нф вносят существенный вклад в общий пул противовоспалительных цитокинов, хемокинов (CCL3, CCL4, CXCL2, CXCL8) и эйкозаноидов, накапливающихся в очаге воспаления.

Активацию Нф вызывают: продукты бактериального происхождения, иммунные комплексы, фрагменты комплемента, цитокины GMCSF, ЛПС, ИЛ6, ИЛ8, ФНОальфа, липидные медиаторы LTB₄, ТАФ [10]. Наряду с этим существуют медиаторы, ингибирующие функции Нф, сдерживающие их чрезмерную активацию. Среди них продукты секреции эндотелиальных клеток (простациклин, аденозин, NO), альвеолярных макрофагов (PGE₂, фактор, угнетающий Нф) и тромбоцитов (LXA₄).

Нф вовлечены в патогенез различных бронхолегочных заболеваний: хронического бронхита, БА, муковисцидоза, ОРДС, идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА), эмфиземы легких.

При хроническом бронхите повышение числа Нф в дыхательных путях сопровождается продукцией кислородных радикалов и протеаз, вовлечением Нф в повреждение бронхов и гиперсекрецию слизи. У больных с врожденным дефицитом альфа1протеазы (альфа1PI), которая служит основным ингибитором эластазы Нф, эмфизема легких развивается уже в раннем возрасте. Усиленному притоку Нф в паренхиму легких способствует сигаретный дым, который вызывает направленную миграцию Нф в легкие. Один из механизмов развития эмфиземы легких у курильщиков заключается в удержании повышенного числа Нф в легочном кровотоке и в содержимом дыхательных путей. При табакокурении секретируемые Нф кислородные радикалы повреждают эпителиальные и эндотелиальные клетки, а также инактивируют альфа1PI, что может стать причиной неконтролируемой активности эластазы Нф, приводящей к повреждению интерстиция. Эластаза разрушительно действует на эластин, коллагены III и IV типов, иммуноглобулины, компоненты комплемента, факторы свертывания крови, протеогликаны и фибронектин. Действие эластазы на эпителиальные клетки проявляется повышением секреции слизи и подавлением функции реснитчатого эпителия. Это косвенно свидетельствует о патогенетической роли эластазы Нф в развитии эмфиземы легких и хронического бронхита, БА, интерстициальном фиброзе легких.

У больных БА обнаруживают повышенное число Нф в БАС и биопсиях. Участвующие в патогенезе БА тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты служат источниками хемотаксических факторов для Нф. Так, ИЛ8, ТАФ и LTВ₄были обнаружены в БАС у больных БА.

Муковисцидоз - наследственное заболевание, причиной которого служит нарушение проницаемости эпителиальных клеток для ионов хлора, приводящее к развитию бронхоэктазов в детском и молодом возрасте. Это заболевание характеризуется частым развитием инфекций дыхательных путей, при которых доминируют Нф. В БАС обнаруживают большое число Нф и нейтрофильную эластазу. Эластаза Нф повреждает эпителиоциты, оказывая на них прямое токсическое действие, нарушает мукоцилиарный

клиренс, разрушает комплемент и иммуноглобулины, активирует фагоцитоз и переваривание Pseudomonas а eruginosa фагоцитами, увеличивает образование слизи. Кроме того, эластаза Нф индуцирует экспрессию гена ИЛ8 и продукцию ИЛ8 клетками респираторного эпителия. ИЛ8 служит мощным хемоаттрактантом Нф, его обнаруживают в секрете дыхательных путей больных муковисцидозом.

У больных с ОРДС Нф участвуют в повреждении легочной ткани. У большинства больных ОРДС в БАС доля Нф увеличена до 85%, характерна повышенная концентрация эластазы, коллагеназы и миелопероксидазы. При этой патологии поврежденные активными радикалами кислорода эндотелиальные клетки увеличивают адгезию Нф и обладают повышенной чувствительностью к их повреждающему действию. Кроме того, при ОРДС некоторые хемотаксические факторы Нф (LTВ₄,ФНОальфа, ИЛ8), продуцируемые активированными макрофагами, обнаружены в секрете, покрывающем эпителиоциты дыхательных путей, что объясняет усиленную миграцию Нф из периферической крови в легкие. Среди хемокинов доминирует ИЛ8, повышенный уровень которого характерен для БАС у больных ОРДС.

ЭОЗИНОФИЛЫ

Эозинофилы (Эф) близки к Нф по происхождению и основным функциям, однако имеют ряд существенных отличий. Эф дифференцируются и созревают в красном костном мозге под влиянием ИЛ5, ИЛ3 и GMCSF. Эти же цитокины в дальнейшем служат для этих клеток стимулирующими и антиапоптотическими факторами.

Цитоплазматические гранулы Эф содержат большое разнообразие специфических белков, включая «большой основной протеин» (EMBP), катионные белки, эозинофильный нейротоксин, эозинофильную пероксидазу, которая отличается от миелопероксидазы Нф рядом характеристик. Многие компоненты гранул Эф оказывают повреждающее действие на эпителий воздухоносных путей [35].

Эф продуцируют и секретируют провоспалительные цитокины, лейкотриены, ростовые факторы. В частности, Эф служат продуцентами GMCSF, поддерживающего их жизнеспособность в тканях [42]. Сигналы апоптоза для Эф и Нф существенно различаются - агенты, индуцирующие апоптоз и удаление Эф, не влияют на Нф [33]. Напротив, ФНОальфа усиливает апоптоз Нф, но блокирует апоптоз Эф.

Содержание Эф в циркулирующей крови не превышает 350 в 1 мм³, что составляет 1 - 3% от общего числа лейкоцитов. Однако у больных атопической БА относительная доля циркулирующих Эф повышается до 8% и более. Эф низкой плотности, полученные от больных БА, по сравнению с Эф нормальной плотности продуцируют значительно меньше кислородных радикалов и LTC₄[37].

По механизмам миграции и аккумуляции в тканях Эф мало отличаются от Нф. Эф отвечают на общие лейкоцитарные хемоаттрактанты, такие как C5a. Их селективное накопление в тканях может быть индуцировано хемокинами CCL5, CCL11 или ТАФ, особенно, в присутствии ИЛ5. Среди адгезионных молекул у Эф важнейшей считают альфа₄бета₁интегрин, взаимодействующий с молекулой VCAM на эндотелиальных клетках, в отличие от бета₂ интегринов Нф, взаимодействующих с молекулой ICAM. Эф отличаются от Нф менее выраженной фагоцитарной активностью и отсутствием экспрессии FcгаммаRIII [50].

Адгезия и последующая миграция Эф через эпителиальный барьер приводят к их попаданию в бронхоальвеолярное пространство, где на их функциональную активность влияют медиаторы, продуцируемые эпителиоцитами дыхательной системы: GMCSF, ТАФ, PGE₂ и PGF2a. Накопление Эф в паренхиме легких выявляют чаще в эозинофильной гранулеме при гистиоцитозе Х и хронической эозинофильной пневмонии.

При ИФА основными эффекторными клетками считают Нф, тем не менее у ¹/₃ больных ИФА число Эф в БАС превышает число Нф и четко коррелирует с прогрессированием заболевания.