Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)
Шрифт:
РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ
РОСТОВОЙ ФАКТОР ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ (VEGF)
VEGF повышает проницаемость сосудов, служит митогенным агентом и хемоаттрактантом для эндотелиоцитов. Кроме того, VEGF индуцирует экспрессию на эндотелиальных клетках важнейших адгезионных молекул: ICAM1 и VCAM1. Синтез VEGF резко возрастает в условиях гипоксии. Этот ростовой фактор поддерживает жизнеспособность эндотелиоцитов, защищая клетки от апоптоза, индуцированного ФНО. В целом VEGF рассматривают как основной ангиогенный фактор. Провоспалительный цитокин ИЛ6 способен индуцировать ангиогенез через индукцию экспрессии VEGF. Противовоспалительный цитокин ИЛ10, напротив, способен ингибировать VEGFиндуцированный ангиогенез.
ПРОДУЦИРУЕМЫЙ
PDGF - другой ростовой фактор, который появляется в результате дегрануляции тромбоцитов и оказывает влияние на ангиогенез. Другими источниками PDGF служат фибробласты, эндотелиоциты, гладкомышечные клетки (ГМК), остеобласты, кератиноциты, эпителиальные клетки, Мф. Проангиогенные свойства PDGF, в основном, обусловлены способностью стимулировать синтез и секрецию VEGF эндотелиоцитами, фибробластами и ГМК. Альвеолярные Мф, полученные от пациентов с идиопатическим фиброзом легких, отличались существенно повышенным уровнем спонтанной секреции PDGF. У таких больных PDGF и инсулинзависимый ростовой фактор (IGF) были обнаружены в альвеолярных Мф, Мн, фибробластах, альвеолоцитах I типа, эндотелиоцитах и ГМК сосудов. Эти данные свидетельствуют об участии PDGF и IGF в развитии фиброза легких [2].
ОСНОВНОЙ ФАКТОР РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ (BFGF)
Из обширного FGFсемейства (более 20 молекул) наиболее подробно описаны aFGF и bFGF. Обе молекулы влияют на функции эндотелиоцитов и так же, как VEGF, bFGF, продуцируются активированным эндотелием, действуя аутокринно и паракринно. bFGF стимулирует пролиферацию и миграционную активность эндотелиоцитов, повышает продукцию uPA и его рецептора на эндотелиальных клетках, PAI и коллагеназы, стимулирует экспрессию интегринов. Наряду с VEGF, FGF способен повышать жизнеспособность эндотелиоцитов. При врастании фиброзной ткани в альвеолы у больных с ОРДС основными продуцентами bFGF служат Мф. TGFбета также вызывает значительное повышение уровня bFGF, что предполагает его значительную роль в патогенезе фиброза легких [17].
ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ
Первоначальным проявлением раннего воспалительного ответа служит продукция и секреция провоспалительных цитокинов. Источником провоспалительных цитокинов служат мононуклеарные фагоциты, Нф, дендритные клетки (ДК), ТЛф и естественные киллеры (ЕК). Основные представители провоспалительных цитокинов представлены в табл. 4-6.
Таблица 4-6. Провоспалительные цитокины
Цитокины
Продуценты
Основные эффекты
Интерлейкин 1 (ИЛ1)
Мн, Мф и др.
Индуцирует лихорадку. Повышает: продукцию гепатоцитами белков острой фазы, продукцию и секрецию других цитокинов теми же или другими клетками, пролиферацию фибробластов и других клеток, экспрессию интегринов на эндотелиальных клетках, хемотаксис гранулоцитов (Гр)
Интерлейкин 6 (ИЛ6)
Мн, Мф, ТЛф
Индуцирует синтез белков острой фазы гепатоцитами, лихорадку. Ингибирует пролиферацию и активацию Мф
Интерлейкин 8 (ИЛ8)
Мн, Мф и др.
Индуцирует хемотаксис и дегрануляцию Гр, экспрессию адгезионных молекул, усиливает ангиогенез. Включен в семейство хемокинов
Интерлейкин 12
(ИЛ12)
Мн, Мф, и др.
Активирует естественные киллеры, их пролиферацию и продукцию ими IFN
Фактор
Мн, Мф и др.
Индуцирует лихорадку, лейкоцитоз, анорексию, кахексию, септический шок, синтез белков острой фазы гепатоцитами, экспрессию адгезионных молекул на эндотелиоцитах, продукцию и секрецию ряда цитокинов. Активирует Гр, Мн, Мф. Оказывает цитотоксическое действие на некоторые клеткимишени
Интерферон (IFN)
Мн, Мф, ДК, Гр
Активирует естественные киллеры. Повышает экспрессию MHC I класса. Ингибирует репродукцию вирусов и пролиферацию опухолевых клеток
Интерферон (IFN)
ТЛф (Th1), естественные киллеры
Активирует Мн, Мф, естественные киллеры — их дифференцировку и функции. Индуцирует экспрессию MHC I и II классов на многих клетках, продукцию и секрецию других провоспалительных цитокинов
ИНТЕРЛЕЙКИН 1
В семейство интерлейкина 1 (ИЛ1) входят два агониста: ИЛ1альфа и ИЛ1бета, взаимодействующие с общим рецептором, и один рецепторный антагонист - ИЛ1Ra. В качестве медиатора воспаления ИЛ1 опосредует развитие системного острофазного ответа. Повышенную продукцию ИЛ1 наблюдают при бактериальных инфекциях, пневмокониозе, саркоидозе, туберкулезе, ОРДС. Пониженную продукцию ИЛ1 наблюдали у больных с респираторными вирусными инфекциями и атопиями. ИЛ1Ra в норме стимулирует активность ИЛ1 и может участвовать в разрешении воспаления в ткани легких. Дисбаланс ИЛ1 и ИЛ1Ra играет роль в патогенезе БА, ОРДС, бронхиолита, фиброза легкого [40]. Низкая концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ10 и ИЛ1Ra в БАС у пациентов с ОРДС свидетельствует о плохом прогнозе заболевания. Все семейство ИЛ1 участвует в регуляции формирования интерстициального фиброза легких. У пациентов с саркоидозом или с ИФА содержание ИЛ1Ra в БАС в 10 раз ниже, чем ИЛ1. Хронический дисбаланс ИЛ1 и ИЛ1Ra приводит к нарушению нормальных процессов восстановления, развитию фиброза и невозможности восстановления нормального гомеостаза ткани легких [24].
ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ ? (ФНО?)
ФНОальфа - один из 10 членов ФНОсемейства. Главными стимуляторами синтеза ФНОальфа считают ЛПС, другие компоненты микроорганизмов, цитокины: ИЛ1, ИЛ2, IFNальфа, IFNбета, GMCSF. ФНОальфа служит одним из медиаторов деструкции тканей, свойственной длительному, хроническому воспалению. Повышенное содержание ФНОальфа было обнаружено при септическом шоке, ОРДС. ФНОальфа стимулирует продукцию PDGF, пролиферацию фибробластов и депозицию коллагена, что наблюдают при развитии фиброза легких у больных силикозом. При этом ФНОальфа усиливает продукцию фибробластами PGE<sub>2</sub>, коллагеназы, желатиназы, гликозаминогликанов, CXC и CC хемокинов, GMCSF, ИЛ1, ИЛ6. Кроме того, ФНОальфа играет роль связующего звена между процессами повреждения, воспаления, восстановления, фиброза и перестройки внеклеточного матрикса.
ИНТЕРФЕРОН ? (IFN?)
Экспрессию IFNгамма стимулируют продукты Th1, активированных Мф, ИЛ12 и ИЛ18. Активность IFNгамма определяет полноценность защитных функций Мф, переход от реакций врожденного иммунитета к реакциям адаптивного иммунного ответа и преобладание клеточноопосредованного иммунного ответа.
IFNгамма служит критическим цитокином при развитии адекватного защитного ответа при туберкулезе, что было доказано в экспериментах на животных и при наблюдении популяций людей с генетическим дефектом IFNгаммаR. Описан семейный генетический дефект синтеза ИЛ12 и связанный с ним дефект синтеза IFNгамма Мн крови, который определяет высокую частоту развития диссеминированных инфекций, вызванных Mycobacterium avium.