Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)
Шрифт:
Кетоконазол для лечения инвазивных микозов легких не используют.
Таблица 7-22. Основные фармакокинетические параметры азолов для системного применения
Препарат
Доза,
мг
С max, мг/л
Т max, ч
t 1/2, ч
F, %
СБ, %
V d ,
ЭМ, %
ЭЖ, %
Флуконазол
100
5–8
1–2
301
90
11
0,7
80
<1
Вориконазол
100
3,1–4,8
1–2
6–9
96
58
4,6
<5
<5
Итраконазол2
100
0,4
3–4
20–45
55–903
99
НД
<1
<1
<sup>1</sup> При почечной недостаточности может возрастать до 3 - 4 сут.
<sup>2</sup> В капсулах.
<sup>3</sup> При нормальной кислотности желудочного содержимого.
Обозначения: C<sub>max</sub> - пиковая концентрация в плазме, V<sub>d</sub> - объем распределения, T<sub>max</sub> - время достижения C<sub>max</sub>, ЭМ - экскреция с мочой, t<sub>1/2</sub> - период полувыведения, ЭЖ - экскреция с желчью, НД - нет данных, F - биодоступность, СБ - связывание с белками плазмы.
Ингибиторы синтеза глюкана (эхинокандины) нарушают синтез стенки грибов. В настоящее время разрешено клиническое применение одного препарата - каспофунгина, другие (микафунгин, анидулафунгин и пр.) проходят клинические испытания. Каспофунгин быстро и необратимо блокирует фермент 1,3-бета-глюкансинтетазу, что приводит к нарушению синтеза важного компонента клеточной стенки 1,3-бета-глюкана и гибели клетки гриба. У человека такой фермент отсутствует, что уменьшает частоту побочных эффектов.
Каспофунгин фунгициден для Candida spp., в том числе и для резистентных
Каспофунгин не всасывается в желудочно-кишечном тракте при пероральном приеме, его вводят внутривенно. Растворим в воде. Экстенсивно (на 97%) связывается с альбумином плазмы, распределение в эритроциты незначительно. Каспофунгин метаболизируется в печени, почечный клиренс невелик. Метаболизм неокислительный, в нем не принимают участия ферменты цитохрома Р-450. Фармакокинетические параметры определяются преимущественно распределением препарата в тканях, на них не оказывают существенного влияния пол, возраст или раса. Период полувыведения каспофунгина 9 - 11 ч, умеренно возрастает при печеночной недостаточности. Почечная недостаточность и проведение гемодиализа не требуют модификации дозы препарата. Эффективность каспофунгина в настоящее время установлена для лечения инвазивного кандидоза в качестве препарата первой линии и инвазивного аспергиллеза, рефрактерного к стандартному лечению, а также при эмпирическом применении у больных с нейтропенической лихорадкой.
Выбор, доза и продолжительность применения антимикотика при грибковых пневмониях зависят от многих факторов: рода и вида возбудителя, локализации и тяжести микоза, общего состояния и степени иммуносупрессии пациента, а также фармакокинетических характеристик препарата и чувствительности к нему возбудителя in vitro. Следует отметить, что возможность применения показателей чувствительности возбудителя к антимикотикам in vitro для прогнозирования эффективности лечения установлена далеко не для всех микозов и антимикотиков. Кроме того, очень важным фактором, нередко определяющим эффективность проводимого лечения, является своевременное устранение иммуносупрессии.
Положительными особенностями комбинированной антифунгальной терапии (АФТ) являются возможное повышение эффективности, обусловленное различные механизмами действия препаратов, различиями в фармакокинетике и фармакодинамике, снижение токсичности антимикотиков, уменьшение продолжительности лечения, увеличение спектра действия при эмпирической АФТ (4h), а также уменьшение риска развития резистентности возбудителей, вместе с тем эффективность комбинированной терапии не доказана в контролируемых исследованиях, а одновременное применение новых антимикотиков значительно увеличивает стоимость лечения.
Помимо этиотропного применения антимикотиков, в клинической практике широко применяется эмпирическая, то есть направленная на наиболее вероятного возбудителя, антифунгальная терапия. Эмпирическую АФТ проводят у больных с высоким риском развития инвазивного микоза при наличии предполагаемых клинических признаков еще до лабораторного подтверждения микотической инфекции. В настоящее время эмпирическую АФТ рекомендуют пациентам с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией, а также при высоком риске развития инвазивного микоза у некоторых категорий больных без нейтропении.