Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)
Шрифт:
«Ранними» КТ-признаками ИА легких являются мелкие (<2 см), связанные с сосудами округлые очаги, обычно расположенные субплеврально; изменения по типу «матового стекла», симптом «ореола»; а также уплотнения треугольной формы, примыкающие основанием к плевре. По мере прогрессирования заболевания при КТ легких определяют «поздние» признаки: очаги деструкции, а также полости с содержимым и прослойкой воздуха (симптом «полумесяца» или «погремушки»). Признаки плеврита обычно выявляют редко.
Симптом «ореола», характерный признак ИА, является изображением зоны кровоизлияния и некроза вокруг очага микотического поражения легких. Симптом «ореола» обычно возникает в течение первых 3 - 7 дней ИА у больных с агранулоцитозом.
Симптом «полумесяца» или «погремушки» свидетельствует об образовании полости в легких. У гематологических пациентов этот симптом обычно выявляют после завершения периода нейтропении. Симптом «полумесяца» также не является патогномоничным, но у больных с нейтропенией он с высокой вероятностью свидетельствует об ИА.
Кроме того, следует учитывать динамику КТ-признаков ИА. Наиболее характерный признак, симптом «ореола», обычно выявляют на первой неделе заболевания, «неспецифические» изменения - на второй, симптом «полумесяца» - на третьей.
Важным методом ранней диагностики ИА является определение антигена Aspergillus (галактоманнана) в сыворотке крови. Чувствительность и специфичность теста Platelia Aspergillus, составляют 70 - 90%. Диагностическая эффективность определения галактоманнана в сыворотке крови повышается при проведении скрининга 2 - 3 раза в неделю во время высокого риска развития ИА. При этом у большинства больных галактоманнан методом Platelia Aspergillus выявляют на 4 - 8 дней раньше первых клинических и рентгенографических признаков заболевания.
Определение специфических антител в сыворотке крови для диагностики острого ИА не применяют в связи с нарушением их продукции у данной категории больных.
Характерный признак ИА - выявление при микроскопии мокроты, БАЛ и биопсийного материала септированного мицелия, ветвящегося под углом 45 0;. Однако частота обнаружения Aspergillus spp. при микроскопии и посеве БАЛ у больных с доказанным ИА легких составляет около 50%, а проведение инвазивных процедур у большинства таких пациентов невозможно, поэтому отрицательный результат микологического исследования мокроты и БАЛ не исключает наличия у больного ИА. Идентификация вида возбудителя ИА имеет клиническое значение в связи с их различной чувствительностью к антимикотикам.
При гистологическом исследовании материала обнаруживают некротизированные абсцессы и инфаркты. Aspergillus spp. в тканях относительно хорошо окрашиваются гематоксилином и эозином. Гифы Aspergillus spp., 2 - 3 мкм в диаметре, разрастаются радиально от центрального фокуса в виде «кустарника». Характерно дихотомическое ветвление под углом 45 0;. В отличие от возбудителей зигомикоза мицелий Aspergillus spp. септированный. С другой стороны, Aspergillus spp. в гистологических препаратах иногда трудно отличить от возбудителей гиалогифомикоза, поэтому для идентификации возбудителя необходимо его выделение в культуре.
Диагноз устанавливают при наличии факторов риска, радиологических признаков инвазивного микоза легких в сочетании с выявлением антигена Aspergillus (галактоманнана) в сыворотке крови или Aspergillus spp. при микроскопии, гистологическом исследовании и/или посеве материала из очагов поражения, мокроты, БАЛ.
ЛЕЧЕНИЕ
Комплекс лечебных мер включает антифунгальную терапию, устранение или уменьшение выраженности факторов риска и хирургическое удаление пораженных тканей. При выявлении диагностических признаков ИА лечение должно быть начато незамедлительно. Кроме лечения установленного
Возбудители ИА чувствительны к вориконазолу, итраконазолу и каспофунгину, резистентны к флуконазолу и кетоконазолу. Вторичная резистентность развивается редко, описана при длительном применении итраконазола. Препаратом выбора для лечения ИА является вориконазол внутривенно 6 мг/кг каждые 12 ч в первый день, затем внутривенно по 4 мг/кг каждые 12 ч или перорально по 200 мг/сут (при массе тела <40 кг) или 400 мг/сут (при массе тела больше 40 кг).
Альтернативные препараты:
* каспофунгин по 70 мг в первый день, затем по 50 мг/сут;
* амфотерицин В по 1,0 - 1,5 мг/кг/сут;
* липосомальный амфотерицин В по 3 - 5 мг/кг/сут;
* у клинически стабильных больных - итраконазол по 600 мг/сут - 4 дня, затем по 400 мг/сут в течение 2 - 6 мес.
Комбинированную терапию проводят каспофунгином в сочетании с вориконазолом или липидным амфотерицином В.
Амфотерицин В не рекомендуют больным с выраженным нарушением функции почек. Применение амфотерицина В нежелательно у пациентов, получающих циклоспорин А, в связи с высоким риском нефротоксичности. При необходимости использования амфотерицина В в таких случаях его стартовая доза составляет 0,8 мг/кг/сут с последующим повышением до 1,0 мг/кг/сут. Показано тщательное мониторирование функции почек и уровня циклоспорина в сыворотке крови. Для уменьшения нефротоксичности применяют гидратацию физиологическим раствором, восполнение дефицита калия и магния, а также отменяют другие нефотоксичные препараты. Совместное применение фуросемида и амфотерицина В повышает нефротоксичность последнего. При проведении хронического гемодиализа амфотерицин В используют в обычной дозе - 1 - 1,5 мг/кг/сут.
Липидный комплекс амфотерицина В назначают вместо обычного амфотерицина В пациентам с почечной недостаточностью при неэффективности стандартного амфотерицина В, его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.
Итраконазол обычно назначают при стабилизации состояния больного после начального применения вориконазола, амфотерицина В или каспофунгина. В связи с вариабельной биодоступностью капсул рекомендуют пероральный прием раствора итраконазола. Кроме того, итраконазол назначают при стабильном состоянии больного и отсутствии предикторов летального исхода ИА. При назначении итраконазола необходимо учитывать возможные лекарственные взаимодействия. Например, одновременное применение рифампицина и других индукторов ферментов цитохрома Р-450 приводит к резкому снижению концентрации итраконазола в плазме и тканях. Дозу циклоспорина А при назначении итраконазола следует уменьшить вдвое, а затем тщательно мониторировать уровень циклоспорина А в плазме.
Оценку эффекта антифунгальной терапии, если не отмечено быстрого ухудшения состояния, следует проводить на 4 - 7-е сутки. При неэффективности начального лечения применяют альтернативные препараты или комбинации антимикотиков с разными механизмами действия.
Антифунгальную терапию продолжают до исчезновения клинических признаков заболевания, эрадикации возбудителя из очага инфекции, купирования или стабилизации радиологических признаков, а также до завершения периода нейтропении. Средняя продолжительность лечения до стабилизации состояния больного составляет 20 дней, до достижения полной ремиссии - 60 дней. Обычно антифунгальную терапию продолжают не менее 3 мес. Однако у больных с сохраняющейся иммуносупрессией необходимо более длительное лечение.