Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)

Чучалин А. Г.

Особо лекарственноиндуцированным поражениям подвержены женщины. К этому предрасполагает как структура заболеваний в женской популяции, что определяет необходимость более широкого применения препаратов с высокой пневмотоксичностью, так и физиологические особенности женского организма [8]. Агрессивная химиотерапия опухолей молочной железы, гормоны, биодобавки и препараты, угнетающие аппетит, антидепрессанты чаще используются женщинами [9]. Большую проблему представляют лекарственные реакции, вызванные гормональными контрацептивами, на долю которых приходится до 12% всех ятрогений у женщин.

Курение потенцирует патологические изменения в легких, спровоцированные лекарствами. Под воздействием соединений,

входящих в состав табачного дыма, усиливается выработка свободных радикалов и активируются интерстициальные макрофаги, являющиеся источниками факторов повреждения [10]. Под влиянием алкоголя угнетаются местные защитные процессы в легких, что повышает риск оппортунистических инфекций, возникающих вследствие приема иммуносупрессивных препаратов [11]. Кроме того, у больных с алкогольным гепатитом с исходом в цирроз вследствие портальной гипертензии, перестройки печеночного кровотока, портосистемного шунтирования повышается поступление фиброгенных факторов в легкие, источниками которых становятся гепатоциты, эндотелий новообразованных сосудов, что также усугубляет негативные влияния лекарственных препаратов на легкие.

Риск легочной ятрогении увеличивается при сочетанной терапии, например при лечении опухолей, когда возникает необходимость совмещать практически одновременно введение цитостатиков, препаратов группы колониестимулирующего фактора с радиационными методами лечения. Кислородотерапия также потенцирует нежелательные последствия лекарственной терапии [12].

Тяжесть лекарственного поражения легких, как правило, не зависит от длительности лекарственного воздействия [13]. Так, тяжелый дистресссиндром может возникнуть в течение нескольких минут после введения гидрохлортиазида [14].

Сроки обратного развития изменений в легких после отмены пневмотоксического препарата точно не установлены. В одном из наблюдений больного с язвенным колитом КТпризнаки фиброзирующего альвеолита, индуцированного сульфасалазином, практически полностью исчезли уже через 3 недели после отмены препарата (рис. 12-17). С другой стороны, S.D. Parry и соавт. (2002) описали пневмонит, совпавший с назначением сульфасалазина, даже после купирования острых проявлений которого в легких сохранились деформация легочного рисунка и участки ограниченного пневмофиброза [15]. Выраженный остаточный фиброз наблюдается у больных после терапии противоопухолевыми препаратами, цитостатиками [16], причем эти изменения требуют назначения препаратов для поддержания функций легких.

img:

path: pictures/1217a.png

img:

path: pictures/1217b.png

Рис. 12-17. Пневмонит, вызванный приемом сульфасалазина, симптом «матового стекла» (а). КТ легких после отмены сульфасалазина (б).

type: dkli00370

ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ЛЕГКИХ, ВЫЗВАННЫХ ЛС

Восприимчивость легких к воздействию ЛС определяется тем, что соединения, входящие в состав ЛС, и их метаболиты при прохождении через сосудистое русло легких в условиях высокого напряжения кислорода подвергаются окислению, превращаясь в реактогенные субстанции, обладающие свойствами свободных радикалов. Кроме того, в легких вырабатывается множество медиаторов, часть которых, например компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, является мишенью для ЛС.

Механизмы токсического действия лекарств во многом стереотипны. Известны особенности реакций повреждения, свойственных тому или иному классу препаратов, индуцирующих изменения в легких. Так, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы АПФ чаще становятся причиной гиперэозинофильного синдрома, алкилирующие средства (противоопухолевые препараты, цитостатики), биодобавки, витамины - фиброза плевры, легочного фиброза [17]. Нитрофураны, химиотерапевтические препараты

усиливают генерацию пероксидных радикалов, супероксида, синглетного кислорода, липоперекисей. Повреждающий эффект цитостатиков реализуется за счет повышения синтеза р450 и снижения антиоксидантной защиты вследствие истощения содержания глутатиона. На модели блеомицинового фиброза легких подтверждено, что после введения блеомицина у мышей нарушается выработка супероксиддисмутазы, каталазы. При блеомициновом фиброзе легких прежде всего нарушаются функции эпителиальных клеток. Токсическая доза, определяющая риск развития побочных эффектов, вызванных блеомицином, не зависит от возраста и пола [18].

Иммунообусловленные реакции в виде появления иммунных комплексов, совпадающие с приемом ЛС и исчезающие после их отмены, могут быть обусловлены вспомогательным эффектом препарата, направленным главным образом против гистонов, Например, идиопатическая системная красная волчанка (СКВ) отличается от лекарственной наличием специфических для этого заболевания антител к компонентам клеточного ядра, белков и т.д.

type: dkli00371

ВАРИАНТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ЛЕГКИХ

В зависимости от особенностей клинических, радиологических, морфологических особенностей лекарственноиндуцированных поражений легких известны следующие варианты заболевания.

– --Синдром бронхиальной обструкции (астма, эозинофильные инфильтраты, облитерирующий бронхиолит)

– --Отек легких

– --Интерстициальная болезнь легких

– --Легочные васкулопатии

– --Плевральный выпот

– --Лекарственная волчанка

Нередко один и тот же препарат индуцирует целый спектр изменений, своеобразие которых определяется участием реакций клеточного и гуморального иммунитета. Поэтому предпочтительно классифицировать лекарственную болезнь, прежде всего, с учетом группы ЛС. С этих позиций для прогнозирования осложнений лекарственной терапии следует предусматривать применение набора методов исследований, позволяющих оценить состояние всех компонентов системы органов дыхания. Так, наиболее частым проявлением лекарственной болезни является реакция гиперчувствительности и бронхообструктивный синдром (табл. 1216). Лекарственные легочные эозинофилии могут развиваться после приема любых лекарственных препаратов (см. табл. 12-15). Через некоторое время (в среднем от 2 ч до 10 сут) после попадания ЛС в организм появляются лихорадка, озноб, сухой кашель, очаговые тени или ограниченное затемнение легочных полей; в периферической крови у части больных наблюдается плевральный выпот с большим количеством эозинофилов [19].

Клиническая картина анафилаксии, бронхиальной астмы, гиперреактивности дыхательных путей также возможна при приеме любых лекарственных препаратов. Наиболее распространены в популяции лекарственные реакции на препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, бетаблокаторы, нестероидные противовоспалительные препараты, антибиотики, половые гормоны и т.д. Лекарственно-индуцированный синдром бронхиальной обструкции, как правило, вынуждает заменить ЛС или совсем прекратить лечение [4].

Таблица 12-16. Бронхообструктивный синдром лекарственного генеза

Лекарственное средство

Особенности лекарственной реакции

Терапия

Ацетилсалициловая кислота

Вызывают обострение бронхообструктивного синдрома у 5–10% астматиков; характерны эозинофилия, риносинусопатия

Отмена лекарственного средства

Симптоматическое назначение бронхолитиков,

кортикостероиды

НПВС