Патофизиология. Том 2
Шрифт:
мостиков между цепочками актина и миозина, что является основой сокращения клеток.
Вслед за этим происходит удаление избытка ионов кальция из саркоплазмы и развитие
диастолы. Кальциевая перегрузка клеток миокарда при его ишемии ведет к остановке
процесса сокращения - расслабления в стадии систолы, формируется контрактура
миокарда – состояние, при котором кардиомиоциты перестают расслабляться. Возникшая
зона асистолии
сдавлению коронарных сосудов и связанному с этим усугублению дефицита коронарного
кровотока.
Ионы Са активируют фосфолипазу А2, которая катализирует расщепление фосфолипидов.
В результате этого образуются одна молекула свободной жирной кислоты и одна
молекула лизофосфатида. Свободные жирные кислоты обладают детергентоподобным
действием и в случае избыточного их накопления в миокарде могут повреждать мембраны
кардиомиоцитов. Еще более выраженный кардиотоксический эффект оказывают
лизофосфатиды. Особенно токсичен лизофосфатидилхолин, который может
провоцировать аритмии. В настоящее время роль свободных жирных кислот и
лизофосфатидов в патогенезе ишемического повреждения сердца никем не оспаривается, однако молекулярная природа необратимого повреждения кардиомиоцитов не сводится
только к накоплению этих веществ в клетках сердечной мышцы. Кардиотоксическими
свойствами могут обладать и другие продукты метаболизма, например активные формы
кислорода (АФК).
К АФК относятся супероксидный радикал (O *-
*-
2 ) и гидроксильный радикал O2 , которые
обладают высокой окислительной активностью. Источником АФК в кардиомиоцитах
является дыхательная цепь митохондрий и прежде всего цитохромы, которые в условиях
гипоксии переходят в восстановленное состояние и могут быть донорами электронов,
«передавая» их молекулам кислорода с образованием не молекулы воды, как это
происходит в норме, а супероксидного радикала (O *-
2 ). Кроме того, образование свободных
радикалов катализируется ионами металлов с переменной валентностью (прежде всего ионами
железа), которые всегда присутствуют в клетке. АФК взаимодействуют с молекулами белков и
полиненасыщенных жирных кислот, превращая их в свободные радикалы. Вновь образованные
радикалы могут, в свою очередь, взаимодействовать с другими молекулами белков и жирных
кислот, индуцируя дальнейшее образование свободных радикалов. Таким образом, реакция
может принимать цепной и разветвленный характер. Если пероксидации подвергаются белки
ионных каналов, то происходит нарушение процессов ионного транспорта. Если
образуются из молекул ферментов, последние теряют свою каталитическую активность.
Образование гидроперекисей полиненасыщенных жирных кислот, входящих в
молекулярную структуру мембранных фосфолипидов, способствует изменению
биологических свойств мембран. В отличие от жирных кислот гидроперекиси являются
водорастворимыми веществами, и появление их в структуре гидрофобного
фосфолипидного матрикса клеточных мембран приводит к формированию пор,
пропускающих ионы и молекулы воды. Кроме того, изменяется активность
мембраносвязанных ферментов.
Процесс возникновения гидроперекисей жирных кислот является одним из звеньев
перекисного окисления липидов (ПОЛ), которое включает в себя свободнорадикальное
образование альдегидов и кетонов - продуктов ПОЛ. Согласно концепции Ф.З. Меерсона, продукты ПОЛ обладают кардиотоксическими свойствами, их накопление в клетке
приводит к повреждению сарколеммы, а также лизосомальных и митохондриальных
мембран. На заключительном этапе повреждения, предшествующем гибели клеток, особая
роль отводится активации протеолитических ферментов. Обычно эти энзимы находятся в
цитоплазме кардиомиоцитов в неактивном состоянии или локализованы внутри лизосом, мембраны которых изолируют их от структурных элементов клетки. В связи с этим в
норме протеазы не оказывают цитотоксического действия. В условиях ишемии перегрузка
кардиомиоцитов ионами кальция и закисление цитоплазмы за счет накопления лактата
приводят к активации внутриклеточных протеаз. Кроме того, повышение проницаемости
лизосомальных мембран под действием фосфолипаз и продуктов ПОЛ способствует
выходу активных протеолитических ферментов в саркоплазму. Конечным звеном этой
патогенетической цепочки является некроз кардиомиоцитов в зоне ишемии и их аутолиз.
Важно отметить, что первыми погибают только те кардиомиоциты, которые отличаются высокой
интенсивностью энергетического метаболизма и соответственно повышенной потребностью в
кислороде. В то же время фибробласты и клетки проводящей системы менее зависимы от
доставки кислорода и сохраняют свою жизнеспособность. Функциональная активность
фибробластов обеспечивает процессы рубцевания.
Клетки проводящей системы, сохраняя жизнеспособность в условиях кислородного
голодания, существенно изменяют свои электрофизиологические характеристики, что
может способствовать возникновению аритмий. В результате повреждения мембран и