Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)
Шрифт:
Рентгенологические изменения при сочетании туберкулеза и ВИЧ-инфекции коррелируют с выраженностью иммунодефицита. В начальной стадии эти изменения имеют характерный вид вторичных форм туберкулеза (с кавернами и инфильтратами в верхних долях легких). Классические рентгенологические признаки фибрознокавернозного туберкулеза, верхнедолевые инфильтраты и каверны более характерны для пациентов с ранними стадиями ВИЧ-инфекции. При тяжелом иммунодефиците нередко видны атипичные изменения, напоминающие первичный туберкулез, отмечается более частое развитие прикорневой аденопатии, милиарных высыпаний, наличие преимущественно интерстициальных изменений и плеврального выпота. В то же время достоверно реже поражаются верхние отделы легких и не столь часто формируются полости распада и ателектазы. Распространенность поражений, наклонность к диссеминации с множественными внелегочными локализациями рассматриваются как главные оТ-личительные особенности туберкулеза у ВИЧ-инфицированных. Их обнаружение должно вызывать подозрение на иммунодефицит даже при отрицательных реакциях на ВИЧ-инфекцию. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции рентгенологические изменения в легких во многих случаях сочетаются с туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов и с поражением бронхов. В этот период может иметь место одно или двусторонний плеврит. Иногда диффузные линейные интерстициальные инфильтраты в легких могут быть обусловлены пневмоцистной пневмонией, что затрудняет постановку диагноза [23, 28].
Туберкулинодиагностика сохраняет свое значение как диагностический
Сочетание туберкулеза с ВИЧ-инфекцией предполагает более широкое использование инструментальных исследований в диагностике неясных случаев. Бронхоскопия остается ведущим методом, позволяющим получить материал для исследования на МБТ, пневмоцисты, грибы, неспецифическую микрофлору, диагностировать саркому Капоши. При бронхоскопии производится бронхоальвеолярный лаваж, пункции внутригрудных лимфатических узлов, различные виды биопсий. Достаточно широко должны использоваться видеоторакоскопии, лапароскопии, производство биопсий при хирургических вмешательствах. Биоптаты берут из выявленных подозрительных очагов поражения, в частности из лимфатических узлов, селезенки, печени. Частая регистрация других оппортунистических заболеваний при ВИЧ-инфекции и изменение клинических проявлений туберкулеза на фоне тяжелого иммунодефицита требует совершенствования системы диагностики при работе с данным контингентом больных [22, 23, 28, 39].
type: dkli00415
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКА РАСПРОСТРАНЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
Особым аспектом лечения больных туберкулезом и СПИДом является необходимость в одновременном назначении противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов. Более высокая эффективность подобной комплексной терапии объясняется нормализацией иммунных реакций, сопровождающихся повышением количества СD4лимфоцитов в крови и реверсий кожных туберкулиновых реакций. Для лечения СПИДа и ВИЧ-инфекции в 1997 г. в практику был внедрен перспективный метод, называемый «три-терапия», то есть комбинация из трех препаратов: криксиван, ретровир и эпивар. Криксиван (индинавир) - мощный ингибитор протеазы, подавляющий ВИЧ, появление которого в 1995 г. стало прорывом в медицине, так как в принципе изменило стратегию лечения СПИДа. Криксиван вызывает снижение концентрации вируса в крови и значительное восстановление иммунной системы посредством максимального подавления репликации (воспроизводства вируса). Криксикан назначают по 800 мг каждые 8 ч, всего 2,4 г/сут, лечение начинают при количестве лимфоцитов СD4 менее 300 клеток в 1 мкл, переносимость препарата хорошая. Криксиван применяют как основу комбинированной терапии в сочетании с ретровиром (синоним - азидотимидин, зидовудин) и эпиваром (синоним - ЗТС, ламивудин) - антиретровирусными средствами, ингибиторами обратной транскриптазы, которые, проникая в инфицированную ВИЧклетку, блокируют синтез провирусной ДНК, замещая натуральные нуклеозиды во время ее синтеза. Следует указать, что при развитии устойчивости ВИЧ к азидотимидину его можно заменить диданозином или ставудином. В результате применения «три-терапии» (криксиван, ретровир, эпивар) при СПИДе выявлено снижение смертности на 30 - 40%, стойкое снижение концентрации ВИЧ1 в крови, улучшение иммунной функции с увеличением числа СD4+ Т-лимфоцитов в пределах 100 - 500 клеток в 1 мм<sup>3</sup> и уменьшение вероятности прогрессирования болезни. Стоимость «три-терапии» высокая - более 1000 долларов ежемесячно, но она продлевает жизнь больных и резко снижает потенциальную опасность для окружающих. Увеличение количества антиретровирусных препаратов предусматривает и другие схемы лечения с различным сочетанием этих лекарственных средств. Применение антиретровирусной терапии у больных туберкулезом зависит от состояния иммунного статуса пациента. Если уровень CD4лимфоцитов выше 350 клеток в 1 мкл крови, терапию сочетанного процесса необходимо начать с противотуберкулезного лечения и 1 раз в 3 мес проводить мониторинг числа лимфоцитов. Антиретровирусную терапию подключают на основании общих показаний. При уровне CD4лимфоцитов от 200 до 350 клеток - лечение начинают с противотуберкулезной терапии, а противовирусное лечение присоединяют через 2 мес, когда заметна положительная клинико-рентгенологическая динамика туберкулезного процесса. При уровне CD4лимфоцитов менее 200 клеток - лечение сочетанной патологии также начинают с терапии туберкулеза, но антиретровирусные препараты подключают как можно быстрее при условии хорошей переносимости противотуберкулезных средств. Мониторинг числа лимфоцитов осуществляется через месяц от начала терапии и далее 1 раз в 3 мес. При нормальном иммунном статусе противовирусные препараты не назначают, мониторинг СD4лимфоцитов осуществляется 1 раз в 6 мес [4, 35, 39].
Общепринятая схема лечения туберкулеза включает два этапа. На 1м этапе - ста-ционарное лечение с применением 4 препаратов (изониазид по 0,6 - 0,9 г, рифампицин по 450 - 600 мг, пиразинамид по 0,25 x 2 - 3 раза в день, этамбутол по 800 - 1200 мг в день) в течение 4 - 6 мес, а затем на 2м этапе - амбулаторное лечение 2 препаратами (изониазид и рифампицин или изониазид и этамбутол) еще 4 - 6 мес. У ВИЧ-инфицированных интенсивная противотуберкулезная терапия обычно дает хороший эффект. Однако традиционная терапия туберкулеза легких у больных в терминальной стадии СПИДа оказывается неэффективной, так как больные умирают от других инфекционных осложнений СПИДа (чаще от пневмоцистной пневмонии). Многочисленные зарубежные и отечественные исследования показали, что, несмотря на иммуносупрессию больные ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, подчиняющиеся режиму стандартных схем лечения, включая изониазид и рифампицин, имеют быструю стерилизацию мокроты, рентгенологическое и клиническое улучшение и довольно низкий риск рецидива. Хотя рецидивы туберкулеза после лечения у ВИЧ-инфицированных лиц все же наступают в 10 раз чаще, чем у неинфицированных, они в основном связаны с лекарственной непереносимостью. В рекомендациях делается акцент на рифампицинсодержащие режимы, так как при их использовании процент излечения больных выше, смертельный исход и рецидивы наступают реже. На фоне совместной противотуберкулезной и антиретровирусной терапии может возникнуть так называемое парадоксальное ухудшение, которое объясняют восстановлением иммунного ответа на туберкулезную инфекцию. Проявляется это ухудшение лихорадкой, лимфаденопатией, новыми легочными инфильтратами и/или плевральной экссудацией и длится в среднем 2 мес. Одновременное назначение противотуберкулезной и антиретровирусной терапии требует учитывать совместимость этих препаратов. Не рекомендуют сочетать прием рифампицина и ингибиторов протеазы ВИЧ, а также ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (кроме ифавиренца). Рифампицин индуцирует выработку цитохрома-450 в печени и таким образом ускоряет метаболизм ингибиторов протеазы [6, 37]. У больных с сочетанной патологией чаще, чем у остальных, наблюдаются побочные реакции на лекарственные препараты. Побочные реакции у ВИЧ-инфицированных чаще, чем у ВИЧ-отрицательных наблюдаются в 1й и 2й месяцы лечения: кожная сыпь, которой нередко предшествует лихорадка, симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта и печени. Возможны, хотя и редко, тяжелые побочные реакции с летальностью: эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса -
Проблема сочетания туберкулеза и ВИЧ-инфекции тесно переплетается с проблемой лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ к противотуберкулезным препаратам. При полирезистентности преобладает устойчивость к изониазиду, рифампицину и этамбутолу. Обычно возникновение полирезистентности отражает неаккуратность лечения и нерегулярность приема препаратов больными. В значительном проценте случаев полирезистентность является результатом внутрибольничной инфекции, когда больные, госпитализированные от симптомов иммунодефицита, заражаются уже устойчивыми формами возбудителя от других больных СПИДом, ранее лечившихся от туберкулеза. Данный путь распространения инфекции прослежен во многих госпиталях и подтвержден методами молекулярной эпидемиологии [26, 39].
Большая частота летальных исходов у больных СПИДом отнюдь не всегда связана с безуспешностью противотуберкулезной терапии, а объясняется развитием других ВИЧассоциированных состояний (септицемия, диарейный синдром, пневмония, анемия, саркома Капоши, криптококковый менингит) [39].
type: dkli00214
ПРОФИЛАКТИКА
ХИМИОПРОФИЛАКТИКА
Тяжелый иммунодефицит у пациентов с ВИЧ-инфекцией резко повышает вероятность заражения при контакте с больными туберкулезом. Косвенные преимущества химиопрофилактики определяются прежде всего характером контакта ВИЧ-инфицированных с больными туберкулезом и средними сроками выживания таких лиц при проведении терапии или без нее. Показания к назначению специфической профилактики, по мнению ряда авторов, имеются при размерах индурата 5 мм и более. Прямым показанием к проведению химиопрофилактики считается принадлежность пациента к группе повышенного риска. Это прежде всего ВИЧ-инфицированные наркоманы с положительными реакциями на ППД или при анергии к нему. При аккуратном проведении специфической химиопрофилактики заболеваемость туберкулезом среди таких контингентов снижается с 5,7 до 1,4 на 100 тыс. Вопросы о сроках проведения химиопрофилактики и рекомендуемых препаратах, о режимах их приема остаются нерешенными. Наиболее обоснованными в настоящее время представляются 6месячные курсы приема изониазида, назначающиеся ВИЧ-инфицированным пациентам при количестве СD4лимфоцитов в крови, равном 200 в 1 мм<sup>3</sup> и менее. Благодаря такому лечению продолжительность жизни больных увеличилась в среднем на 6 - 8 мес, а у 19 - 26% удавалось предупредить развитие выраженных форм туберкулеза. Более короткие курсы профилактики (3 мес изониазидом, рифампицином и пиразинамидом) оказались более дорогими и менее эффективными. Показательно, что эффективность химио-профилактики отмечена только у положительно реагировавших на туберкулин, но отсутствовала у туберкулинотрицательных. Испытаны также режимы химио-профилактики дважды в неделю либо изониазидом на протяжении 24 нед, либо рифампицином с пиразинамидом в течение 8 нед. Результаты в обоих случаях были почти одинаковыми. По данным пока еще ограниченных наблюдений, сроки выживания ВИЧ-положительных больных туберкулезом, выделяющих полирезистентные формы МБТ, очень коротки, а у больных СПИДом они не достигают 1 года. Возможности и стоимость проведения химиопрофилактики туберкулеза у ВИЧ-положительных лиц лимитируется двумя обстоятельствами. Первым из них является резкое снижение чувствительности кожных туберкулиновых тестов и даже анергия на ППД, очень затрудняющие установление инфицированности туберкулезом у данных лиц. Это побудило некоторых авторов рекомендовать проведение химиопрофилактики всем ВИЧ-положительным пациентам, проживающим в странах со значительным распространением туберкулеза. Второе обстоятельство связано со сложностями скрининга ВИЧ-положительных лиц, нуждающихся в первоочередном проведении химиопрофилактики. Подобный популяционный скрининг среди большого числа туберкулиноположительных лиц вряд ли возможен по причинам финансового и этического порядка [17, 39].
ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА
При обсуждении вакцинопрофилактики должны быть учтены возможность и безопасность проведения вакцинации БЦЖ у ВИЧ-инфицированных лиц. Описаны отдельные случаи диссеминированных «бецежитов» у детей, сведения о ВИЧ-инфицированности которых были получены уже после введения вакцины БЦЖ. У некоторых из этих детей были высеяны МБТ бычьего типа. Правда, осталось неясным, относились ли данные бактерии к БЦЖ или были результатом инфицирования вирулентными микобактериями вне зависимости от вакцинации. Одним из объяснений возникновения этих осложнений может быть аттенуация штамма БЦЖ. Однако более вероятным представляется неоптимальный подбор пациентов, а также неверная трактовка осложнений, якобы связанных с вакциной БЦЖ. Наибольшее распространение получила точка зрения на возможность проведения вакцинации БЦЖ у детей, инфицированных ВИЧ или подверженных опасности подобного инфицирования. Последнее касается прежде всего стран Африки, где многие тысячи ВИЧ-инфицированных детей ежегодно вакцинируются БЦЖ. По материалам ряда исследований, количество осложнений при введении вакцины БЦЖ ВИЧ-положительным детям не превышает частоту осложнений по сравнению с ВИЧ-отрицательными. Эти наблюдения позволяют надеяться на существование некоторого временного промежутка, в течение которого возможна безопасная вакцинация БЦЖ, прежде всего у новорожденных, когда еще не развился иммунодефицит, существенно повышающий опасность возникновения диссеминированного «бецежита». По рекомендациям ВОЗ, вакцинация БЦЖ должна проводиться новорожденным, если у них отсутствуют явные признаки иммунодефицита. Другие критерии отбора ВИЧ-инфицированных лиц, нуждающихся в вакцинации БЦЖ, остаются предметом дискуссий. К числу подобных критериев относятся эпидемиологические факторы, вероятность контакта с больными туберкулезом, риск инфицирования туберкулезом и иммунный статус пациента. Клинические симптомы СПИДа служат противопоказанием к вакцинации. От ревакцинации также обычно отказываются. Опасность развития заболевания при вакцинации БЦЖ иллюстрируют экспериментальные исследования. Так, введение БЦЖ макакам, инфицированным ВИЧ, вызывало у них прогрессирование «бецежита» и быструю гибель. Примечательно, что при хронической, длительно существующей ВИЧ-инфекции продолжительность жизни обезьян была дольше, чем при остром заражении одновременно ВИЧ и БЦЖ. В последнем случае развивалась картина септического шока, и животные погибали спустя 2 нед. В России вакцинация БЦЖ при ВИЧ-инфекции детям не проводится [37 - 39].
9
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.Small P. M., Schecter G F, Goodman P. C., et al. Treatment of tuberculosis in patients with advanced HIV infection. N Engl J Med 1991; 324: 289-294. N Engl J Med 1992; 326: 703-705.
2.Hawken M., Nunn P., Gathua S., et al. Increased recurrence of tuberculosis in HIV-infected patients in Kenya // Lancet 1993; 342: 332-337.
3.Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В., Буравцова Е.В. ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень 22.
– Москва.
– 2002.
– 26 с.
4.Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В., Буравцова Е.В. ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень 24.
– Москва.
– 2002.
– 24 с.
5.Sudre P., Hirschel B. J., Gattel J. M., et al. Tuberculosis among European patients with the acquired immune deficiency syndrome. Tubercl and Lung Dis 1996; 77: 322-328.
6.WHO. Strategic framework to decrease the burden of TB/HIV// Stop TB and HIV/AIDS.- Geneva, 2002.- P.8.
7.Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение.
– М.: ГЕОТАР МЕДИЦИНА, 2000.
– 496с.